12220 Impaired Esrra-mediated Regulation Of Lysosomal Protein Translation And Autophagy In MASH: Restoration And MASH Reversal By Alternate Day Fasting
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Disclosure: M. Tripathi: None. K. Gauthier: None. R. Sandireddy: None. S. Park: None. V. Giguere: None. P.K. Chow: None. S. Ghosh: None. D.P. McDonnell: None. P.M. Yen: None. B. Singh: None. The regulation of global and specific protein synthesis during the progression of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) is poorly understood. Accordingly, we performed a comprehensive analyses of protein translation by employing label-free quantitative proteomics, puromycin-labeling, and polysome profiling, and found a reduction in protein synthesis during lipotoxic stress in vitro and in liver tissues from MASH mouse models. We also found that expression of estrogen receptor-related receptor-α(ERRa/Esrra) and ribosomal Rplp1 were significantly downregulated at protein levels. Additionally, Esrra recruitment was decreased on the Rplp1 promoter, and led to diminished Rplp1 mRNA and protein expression. Taken together, these events reduced overall translation activity and the specific translation of lysosomal (e.g.,Lamp2, Ctsd) and autophagy (e.g., Sqstm1, Map1lc3b) proteins during MASH. Moreover, Esrra-Rplp1-mediated translation of these lysosomal and autophagy proteins and autophagy was compromised in MASH patients and liver-specific Esrra-deficient mice. Remarkably, alternate day fasting induced hepatic Esrra expression and reactivated Esrra-Rplp1 signaling in mice with MASH, leading to the re-expression of autophagy and lysosomal proteins to restore autophagy and reduce lipotoxicity, inflammation, and fibrosis. Thus, the Esrra-Rplp1-mediated translation of lysosomal and autophagy proteins critical for preventing lipotoxicity, inflammation, and fibrosis was suppressed during MASH. Reactivation of this pathway by intermittent fasting was able to reverse MASH. Our findings showed that Esrra not only regulated the transcription of genes involved in lipid metabolism, but also the specific translation of autophagy and lysosomal proteins via induction of Rplp1; thus, providing a molecular explanation for the beneficial hepatic effects of alternate day fasting in MASH. Presentation: 6/2/2024
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».