Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Natalizumab 6-Week Dosing vs Continued 4-Week Dosing for Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND AND OBJECTIVES: Exposure to natalizumab, an efficacious treatment for relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS), is associated with increased risk of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML). Compared with every-4-week (Q4W) dosing, extended-interval dosing of natalizumab is associated with decreased risk of PML. Clinical efficacy was maintained in the majority of patients switched to every-6-week (Q6W) dosing in the phase 3b NOVA clinical trial. In this article, we report pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of Q6W vs Q4W dosing in NOVA. METHODS: In NOVA study Part 1, participants with RRMS (aged 18-60 years) and Expanded Disability Status Scale score <5.5, who were stable on IV natalizumab Q4W dosing for ≥12 months, were randomized to continue IV Q4W dosing or switched to IV Q6W dosing of natalizumab and followed for 72 weeks. Exploratory outcomes were measurements of trough serum natalizumab concentration, α4-integrin saturation, and soluble vascular cell adhesion molecule-1 (sVCAM-1) concentration. A mixed model of repeated measures was used to estimate mean treatment differences between groups. Patient-level PK and PD data were examined in those with relapse or radiologic disease activity. RESULTS: In NOVA, 486 (Q6W, n = 245; Q4W, n = 241) and 487 (Q6W, n = 246; Q4W, n = 241) participants were included in the PK and PD populations, respectively. Mean trough natalizumab concentrations ranged from 10 to 21 μg/mL (Q6W) and 33-38 μg/mL (Q4W), and mean α4-integrin saturation remained above 65.5% (Q6W) and above 77.9% (Q4W). In the Q6W group, mean sVCAM-1 levels increased 23.6% by week 24 and remained elevated throughout the study, while mean sVCAM-1 levels remained generally stable in the Q4W group. Most participants with T2 lesion activity or relapse activity, in either treatment arm, maintained trough natalizumab levels >10 μg/mL and trough α4-integrin saturation >50%. DISCUSSION: Compared with Q4W dosing, Q6W dosing was associated with a 60%-70% decrease in mean trough natalizumab levels and a 9%-16% decrease in mean α4-integrin saturation. At the patient level, neither natalizumab concentration nor α4-integrin saturation was consistently predictive of lesion or relapse activity, suggesting that trough natalizumab and α4-integrin saturation measurements should be interpreted with caution in clinical practice. TRIAL REGISTRATION INFORMATION: ClinicalTrials.gov, NCT03689972; EudraCT, 2018-002145-11. Submitted 2018-09-27. First patient enrolled: 2018-12-26. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03689972.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».