Comprehensive mutational profiling identifies new driver events in cutaneous leiomyosarcoma
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Cutaneous leiomyosarcoma (cLMS) is a rare soft-tissue neoplasm, showing smooth muscle differentiation, that arises from the mesenchymal cells of the dermis. To date, genetic investigation of these tumours has involved studies with small sample sizes and limited analyses that identified recurrent somatic mutations in RB1 and TP53, copy number gain of MYOCD and IGF1R, and copy number loss of PTEN. OBJECTIVES: To better understand the molecular pathogenesis of cLMS, we comprehensively explored the mutational landscape of these rare tumours to identify candidate driver events. METHODS: In this retrospective, multi-institutional study, we performed whole-exome sequencing and RNA sequencing in 38 cases of cLMS. RESULTS: TP53 and RB1 were identified as significantly mutated and thus represent validated driver genes of cLMS. COSMIC mutational signatures SBS7a/b and DBS1 were recurrent; thus, ultraviolet light exposure may be an aetiological factor driving cLMS. Analysis of significantly recurrent somatic copy number alterations, which represent candidate driver events, found focal (< 10 Mb) deletions encompassing TP53 and KDM6B, and amplifications encompassing ZMYM2, MYOCD, MAP2K4 and NCOR1. A larger (24 Mb) recurrent deletion encompassing CYLD was also identified as significant. Significantly recurrent broad copy number alterations, involving at least half of a chromosome arm, included deletions of 6p/q, 10p/q, 11q, 12q, 13q and 16p/q, and amplification of 15q. Notably PTEN is located on 10q, RB1 on 13q and IGFR1 on 15q. Fusion gene analysis identified recurrent CRTC1/CRTC3::MAML2 fusions, as well as many novel fusions in individual samples. CONCLUSIONS: Our analysis of the largest number of cases of cLMS to date highlights the importance of large cohort sizes and exploration beyond small targeted gene panels when performing molecular analyses, as it allowed a comprehensive exploration of the mutational landscape of these tumours and identification of novel candidate driver events. It also uniquely afforded the opportunity to compare the molecular phenotype of cLMS with LMS of other tissue types, such as uterine and soft-tissue LMS. Given that molecular profiling has resulted in the development of novel targeted treatment approaches for uterine and soft-tissue LMS, our study now allows the same opportunities to become available for patients with cLMS.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».