Whole Genome Methylation Profiling to Enhance Diagnostic Yield in Neurodevelopmental Disorders
Notice bibliographique
Résumé
Background/Purpose: Epigenetic analysis in clinical diagnostics offers novel insights into complex genetic disorders, particularly neurodevelopmental delay (NDD) with or without congenital anomalies. We implemented a whole genome methylation profiling technique, EpiSign, to detect and characterize epigenetic signatures in patients with unsolved NDD, enabling the reclassification of variants of uncertain significance (VUS). Methods: We used Illumina EPIC v2.0 BeadChips (whole genome methylation pattern analysis) followed by epigenetic signature analysis with EpiSign v5 (LHSC). Results: In our cohort of 60 control cases (including NDD patients with class 4 or 5 variants in NDD-associated genes) we reproduced diagnoses with 93% sensitivity and 100% precision. We analyzed 29 unsolved cases with syndromic and nonsyndromic NDD. Eight cases presented with VUS, and 21 had no disease-associated variant. Four of the eight patients with VUS had gene-specific methylations consistent with the gene in which the VUS was identified. Three of the 21 unsolved patients without a known VUS had episignatures indicative of distinct conditions. A likely pathogenic variant was identified in one of these patients upon re-evaluation. Conclusion: Typical diagnostic resolution rates for NDD range between 20 and 40%. By analyzing epigenetic signatures, we identified disease-associated episignatures in 24% of selected unsolved cases. Targeted re-evaluation of exome data or prior known VUS improved the diagnostic yield of NDD patients. Our findings underscore the role of epigenetic profiling in clinical genetic diagnostics, highlighting its integration as a crucial component of routine evaluations. This approach enhances understanding of NDD and significantly improves clinical management, paving the way for more effective patient care. Publication History Article published online: 08 October 2024 Georg Thieme Verlag KG Rüdigerstraße 14, 70469 Stuttgart, Germany
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,005 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».