<i>CREB3</i> gain of function variants protect against ALS
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal and rapidly evolving neurodegenerative disease that arises from the loss of glutamatergic corticospinal neurons (CSN) and cholinergic motoneurons (MN). The disease is mostly sporadic, but genetics is expected to highly contribute to disease onset and progression. Genome wide association studies identified a few genetic disease modifiers, mostly associated with a negative outcome, and demonstrated that ALS is primarily a disease of excitatory glutamatergic neurons. Here, we reasoned that at least a subpart of genetic disease modifiers may directly modulate the molecular pathways selectively activated in vulnerable neurons as the disease progresses, and concentrated on CSN for their selective vulnerability and glutamatergic identity. We implemented comparative cross-species transcriptomics using snRNAseq data from postmortem motor cortex of ALS patients and controls, and longitudinal RNAseq data from anatomically defined CSN purified from the Sod1 G86R mouse model of ALS. We report that disease vulnerable neuronal populations undergo ER stress and altered mRNA translation, and identify the transcription factor CREB3 and its regulatory network as a resilience marker of neuronal dysfunction in ALS. Using genetic and epidemiologic analyses we further identify the rare variant CREB3 R119G (rs11538707) as a new disease modifier in ALS. Through gain of function, CREB3 R119G decreases both the risk of developing ALS and the progression rate of ALS patients. This study reveals novel genetic variants that protect against ALS and highlights the benefice of combining transcriptomics and genetics to identify new disease modifiers and therapeutic targets.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».