Inhibition of the transcription factor PU.1 suppresses tumor growth in mice by promoting the recruitment of cytotoxic lymphocytes through the CXCL9-CXCR3 axis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Tumor-associated macrophages (TAMs) are among the most abundant immune cells associated with tumors, which often exhibit immune regulatory phenotypes that promote tumor growth and confer resistance to anti-tumor immune therapies. Despite extensive efforts in developing immunotherapeutic strategies aimed at controlling the recruitment or reprogramming of TAMs, success has been limited due to strategic caveats, underscoring the need for a novel approach targeting the TAMs. PU.1, a lineage-dependent transcription factor, is highly expressed throughout the lifespan of macrophages. We have found that inhibition of PU.1 by the small molecule DB2313 suppresses melanoma tumor growth in mice through enhanced tumor recruitment of CD4+ T helper cells and cytotoxic T/NK cells mediated by TAMs. Whole transcriptome and targeted gene expression analyses revealed that DB2313 upregulates CXCL9 expression in bone marrow-derived macrophages (BMDMs) and TAMs. The anti-tumor effects of DB2313 were abolished by depleting macrophages with clodronate or inhibiting the CXCL9-CXCR3 chemokine axis using neutralizing antibodies against CXCL9 or CXCR3. Collectively, these results suggest that pharmacological inhibition of PU.1 suppresses tumor growth by promoting tumor infiltrating lymphocytes through the CXCL9-CXCR3 chemokine axis. Our study establishes a framework for developing TAM-modulating immunotherapies by targeting the transcriptional factor PU.1.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».