Abstract P380: ISG15 is responsible for endothelial inflammation and vascular disfunction induced by Spike protein 1 of SARS-CoV-2.
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: COVID19-associated immunopathology is associated with increased production of interferon (IFN)-alpha (IFNα) and lambda3 (IFNL3). Effects of IFNs are mediated by interferon-stimulated genes (ISGs) and influence expression of angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), the receptor for S-protein (S1P) of SARS-CoV-2. We hypothesized that S1P-induced immune/inflammatory responses in endothelial cells (EC) are mediated via IFNs and may be important in vascular dysfunction associated with hypertension. Methods: Human microvascular ECs (MEC) were stimulated with S1P (1µg/mL), IFNα (100ng/mL) or IFNL3 (100IU/mL). Because ACE2, metalloproteinase domain-17 (ADAM17) and type-II transmembrane serine protease (TMPRSS2) are important for SARS-CoV-2 infection, we used inhibitors of ADAM17 (marimastat), ACE2 (MLN4760), and TMPRSS2 (camostat). Gene and protein expression was investigated by real-time PCR and immunoblotting. Vascular function was assessed in mesenteric arteries from wild-type (WT) normotensive and hypertensive mice and in ISG15KO mice. Results: MEC stimulated with S1P increased expression of IFNα (3-fold), IFNL3 (4-fold) and ISGs (2-fold) (p<0.05). IFNα and IFNλ3 increased protein expression of TMPRSS2 and ADAM17, but not ACE2. MEC exhibited higher responses to IFNα (ISG15: 16-fold) than to IFNL3 (ISG15: 1.7-fold) (p<0.05). ISG15 was also increased by S1P, effects that were enhanced by MLN4760 (2-fold) and reduced by marimastat (50%). S1P increased IL-6 mRNA (1.3-fold), TNFα (6.2-fold) and IL-1β (3.3-fold). These responses were increased by by IFNs. IL-6 was increased by IFNα (1,230pg/mL) and IFNL3 (1,124pg/mL) vs control (591pg/mL). This was associated with increased phosphorylation of Stat1 (134%), Stat2 (102%), ERK1/2 (42%). Nitric oxide production and eNOS phosphorylation (Ser1177) were reduced by IFNα and (40%) and IFNL3 (40%). Reduced endothelium-relaxation maximal response (%Emax) was observed in vessels from WT-mice stimulated with IFNα (67%) and IFNL3 (71%) vs control (82%) (p<0.05) but not in vessels from ISG15KO mice. Increased contraction was observed only in vessels from hypertensive mice treated with IFNα (9.1±0.5mN vs control: 7.3±0.3mN, p<0.05). Conclusions: In ECs, S1P, IFNα and IFNL3 increased ISG15 and IL-6, processes that involve ADAM17 and are independent on ACE2. Inflammation induced by S1P was amplified by IFNs. IFNs induce vascular dysfunction through ISG15-dependent mechanisms, with augmented effects in hypertension.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».