Distinguishing Genetic Alterations Versus (Epi)Mutations in Silver–Russell Syndrome and Focus on the <i>IGF1R</i> Gene
Notice bibliographique
Résumé
CONTEXT: Silver-Russell Syndrome (SRS) is a growth retardation disorder characterized by pre- and postnatal growth failure, relative macrocephaly at birth, prominent forehead, body asymmetry, and feeding difficulties. The main molecular mechanisms are imprinting alterations at multiple loci, though a small number of pathogenic variants have been reported in the SRS genes IGF2-PLAG1-HMGA2 and CDKN1C. However, around 40% of clinically suspected SRS cases do not achieve a molecular diagnosis, highlighting the necessity to uncover the underlying mechanism in unsolved cases. OBJECTIVE: Evaluate the frequency of genetic variants in undiagnosed SRS patients [Netchine-Harbison Clinical Scoring System (NH-CSS) ≥ 4], and investigate whether (epi)genetic patients may be distinguished from genetic patients. METHODS: One hundred thirty-two clinically SRS patients without (epi)genetic deregulations were investigated by whole-exome (n = 15) and targeted (n = 117) Sequencing. Clinical data from our cohort and from an extensive revision of the literature were compared. RESULTS: Pathogenic variants were identified in 9.1% of this cohort: 3% in IGF2, PLAG1, and HMGA2 genes and 3% in the IGF1R gene, associated with IGF-1 resistance (IGF1RES), an SRS differential diagnosis. Overall, IGF2-PLAG1-HMGA2 and IGF1R account for 3.6% of SRS with NH-CSS score ≥ 4. A clinical cross-comparison of (epi)genetic vs genetic SRS underlined (epi)genotype-phenotype correlation highlighted the prevalence of body asymmetry and relative macrocephaly in mosaic (epi)genetic SRS and recurrence of genetic familial cases. Furthermore, overlapping features were evidenced in (epi)genetic SRS and IGF1RES patients. CONCLUSION: Our study explores the frequency of genetic SRS, underscores body asymmetry as a distinctive phenotype in (epi)genetic SRS and suggests IGF1R sequencing in a SRS diagnostic flowchart.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».