Molecular basis of interchain disulfide-bond formation in BMP-9 and BMP-10
Notice bibliographique
Résumé
BMP-9 and BMP-10 are TGF-β family signaling ligands naturally secreted into blood. They act on endothelial cells and are required for proper development and maintenance of the vasculature. In hereditary hemorrhagic telangiectasia, regulation is disrupted due to mutations in the BMP-9/10 pathway, namely in the type I receptor ALK1 or the co-receptor endoglin. It has been demonstrated that BMP-9/10 heterodimers are the most abundant signaling species in the blood, but it is unclear how they form. Unlike other ligands of the TGF-β family, BMP-9 and -10 are secreted as a mixture of monomers and disulfide-linked dimers. Here, we show that the monomers are secreted in a cysteinylated form that crystallizes as a noncovalent dimer. Despite this, monomers do not self-associate at micromolar or lower concentrations and have reduced signaling potency compared to dimers. We further show using protein crystallography that the interchain disulfide of the BMP-9 homodimer adopts a highly strained syn-periplanar conformation. Hence, geometric strain across the interchain disulfide is responsible for the reduced propensity to dimerize, not the cysteinylation. Additionally, we show that the dimerization propensity of BMP-9 is lower than BMP-10 and these propensities can be reversed by swapping residues near the interchain disulfide that form attractive interactions with the opposing monomer. Finally, we discuss the implications of these observations on BMP-9/10 heterodimer formation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».