Enabling Open Machine Learning of DNA Encoded Library Selections to Accelerate the Discovery of Small Molecule Protein Binders
Notice bibliographique
Résumé
Recent advances in DNA-encoded library (DEL) screening have created bioactivity datasets containing billions of molecules, unlocking new opportunities for machine learning (ML) in drug discovery. However, most ultra-large DEL libraries are proprietary, limiting the advancement of ML tools for big chemical data analytics and hindering the democratization of DEL-ML technology. We address this gap by developing an open, end-to-end DEL-ML framework using public datasets, where enriched binders are represented by common chemical fingerprints, ensuring proprietary data protection. We demonstrate that ML models can be built and validated on fingerprinted DEL data and then applied to virtual screening (VS) of billion-sized, publicly accessible chemical libraries. As a proof-of-concept, we screened the human protein WDR91 using the HitGen OpenDEL library (3 billion molecules) and trained ML models, which were used to screen the Enamine REAL Space library (37 billion molecules). Fifty potential binders were identified, 48 of which were tested, and seven were confirmed as novel binders with dissociation constants (KD) from 2.7 to 21 μM that were successfully co-crystalized with WDR91. This fully automated, open-source workflow demonstrates the potential of DEL-ML models in discovering novel binders and promotes the use of open chemical bioactivity datasets and ML to accelerate drug discovery.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,005 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».