S1181 Guselkumab Decreases Key Cellular Inflammatory Processes Across Ileum and Colon Tissue in Crohn’s Disease
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Crohn’s disease (CD) has significant heterogeneity in phenotypic disease expression, making it challenging to define molecular mechanisms associated with disease and response to therapy. Here we evaluate the cellular/molecular mechanism of guselkumab (GUS), an IL-23p19 subunit antagonist, in participants with CD from the GALAXI Ph2b study (NCT03466411). Methods: Serum samples were evaluated at baseline, Week (WK) 4 and WK12 for proinflammatory and effector cytokines from participants receiving intravenous (IV) GUS 200, 600, or 1200 mg induction therapy (n=131 combined) or placebo (PBO; n=44) with ≥1 paired sample at WK0 with WK4 or WK12. A subset of participants with ileal narrowing or history of stricture were evaluated for collagen formation and degradation serum biomarkers. Transcriptional profiling was performed with bulk RNA sequencing (RNAseq) in rectum (R), splenic flexure (SF), and terminal ileum (TI) samples (n=241 at baseline). An objective tissue-based Molecular Activity Score (MAS) was used to identify inflamed samples. Inflamed tissue (GUS n=140; PBO n=51) was used to assess regional molecular profiles which were correlated with paired Global Histologic Activity Score (GHAS) and Simple Endoscopic Score for CD (SES-CD). Transcriptional modules using published single cell RNAseq data were used to assess changes in baseline inflamed tissue associated with specific cellular/immune processes at WK12. Results: Local MAS per region showed highest correlations with paired GHAS from adjacent biopsies (R 0.72; SF 0.63; TI 0.70), followed by SES-CD in local segments (R 0.69; TI 0.58). Compared with PBO at WK12, GUS reduced ileum and colon RNA expression levels of IL-17A, IL-22, and IFNγ at WK12 (P≤0.05). GUS significantly decreased cellular processes associated with epithelial inflammation, inflammatory fibroblast, myeloid biology, interferon response, and the IL-23 pathway. Regional molecular change was greatest in colon, followed by rectum and ileum. Serum collagen degradation biomarker C4M and the C3M/PRO-C3 ratio were associated with ileal narrowing and history of stricture at baseline (P≤0.001). GUS reduced serum SAA, C-reactive protein, and IL-22 as early as WK4 (P≤0.01) which further declined through WK12 (SAA, CRP, IL-6, IFNγ, IL-22, IL-17A; P≤0.001). Conclusion: GUS treatment attenuated key proinflammatory and effector cytokines associated with the IL-23 pathway in CD. Tissue transcriptomics showed attenuation of key immune/inflammatory processes across all tissue regions with GUS vs PBO.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».