Single-Cell Meta-Analysis Uncovers the Pancreatic Endothelial Cell Transcriptomic Signature and Reveals a Key Role for NKX2-3 in PLVAP Expression
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: The pancreatic vasculature displays tissue-specific physiological and functional adaptations that support rapid insulin response by β-cells. However, the digestive enzymes have made it difficult to characterize pancreatic endothelial cells (ECs), resulting in the poor understanding of pancreatic EC specialization. METHODS: Available single-nuclei/single-cell RNA-sequencing data sets were mined to identify pancreatic EC-enriched signature genes and to develop an integrated atlas of human pancreatic ECs. We validated the findings using independent single-nuclei/single-cell RNA-sequencing data, bulk RNA-sequencing data of isolated ECs, spatial transcriptomics data, immunofluorescence, and RNAScope of selected markers. The NK2 homeobox 3 (NKX2-3) TF (transcription factor) was expressed in HUVECs via gene transfection, and the expression of pancreatic EC-enriched signature genes was assessed via RT-qPCR. RESULTS: We defined a pancreatic EC-enriched gene signature conserved across species and developmental stages that included genes involved in ECM (extracellular matrix) composition (COL15A1 and COL4A1), permeability and barrier function (PLVAP, EHD4, CAVIN3, HSPG2, ROBO4, HEG1, and CLEC14A), and key signaling pathways (S1P [sphingosine-1-phosphate], TGF-β [transforming growth factor-β], RHO/RAC GTPase [guanosine triphosphatase], PI3K/AKT [phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B], and PDGF [platelet-derived growth factor]). The integrated atlas revealed the vascular hierarchy within the pancreas. We identified and validated a specialized islet capillary subpopulation characterized by genes involved in permeability (PLVAP and EHD4), immune-modulation (FABP5, HLA-C, and B2M), ECM composition (SPARC and SPARCL1), IGF (insulin-like growth factor) signaling (IGFBP7), and membrane transport (SLCO2A1, SLC2A3, and CD320). Importantly, we identified NKX2-3 as a key TF enriched in pancreatic ECs. DNA-binding motif analysis found NKX2-3 motifs in ≈40% of the signature genes. Induction of NKX2-3 in HUVECs promoted the expression of the islet capillary EC-enriched genes PLVAP and SPARCL1. CONCLUSIONS: We defined a validated transcriptomic signature of pancreatic ECs and uncovered their intratissue transcriptomic heterogeneity. We showed that NKX2-3 acts upstream of PLVAP and provided a single-cell online resource that can be further explored by the community: https://vasconcelos.shinyapps.io/pancreatic_endothelial/.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».