The Single-Stranded DNA-Binding Factor SUB1/PC4 Alleviates Replication Stress at Telomeres and is a Vulnerability of ALT Cancer Cells
Notice bibliographique
Résumé
A bstract To achieve replicative immortality, cancer cells must activate telomere maintenance mechanisms. In 10-15% of cancers, this is enabled by recombination-based alternative lengthening of telomeres pathways (ALT). ALT cells display several hallmarks including heterogeneous telomere length, extrachromosomal telomeric repeats and ALT-associated PML bodies. ALT cells also have high telomeric replication stress (RS) enhanced by fork-stalling structures (R-loops, G4s) and altered chromatin states. In ALT cells, telomeric RS promotes telomere elongation but above a certain threshold becomes detrimental to cell survival. Manipulating RS at telomeres has thus been proposed as a therapeutic strategy against ALT cancers. Through analysis of genome-wide CRISPR fitness screens, we identified ALT-specific vulnerabilities and describe here our characterization of the roles of SUB1, a ssDNA-binding protein, as a novel regulator of telomere stability. SUB1 depletion further increases RS at ALT telomeres, profoundly impairing ALT cell growth without impacting telomerase-positive cancer cells. During RS, SUB1 is recruited to stalled forks and ALT telomeres via its ssDNA-binding domain. This recruitment is potentiated by RPA depletion, suggesting that these factors may compete for ssDNA. The viability of ALT cells and their resilience towards RS also requires ssDNA-binding by SUB1. SUB1 depletion accelerates cell death induced by FANCM depletion, triggering unsustainable levels of telomeric damage specifically in ALT cells. Finally, combining SUB1 depletion with RS-inducing drugs rapidly induces replication catastrophe in ALT cells. Altogether, our work identifies SUB1 as a new ALT susceptibility with important roles in the mitigation of RS at ALT telomeres and suggests new therapeutic strategies for a host of still poorly managed cancers. S ignificance S tatement Currently, there are few treatment options for ALT cancers with chemotherapy still occupying center stage despite often limited efficacy. ALT cancer cells experience high levels of replication stress at telomeres and its enhancement (e.g. via ATR inhibition) is a promising therapeutic strategy. Sensitivity to ATR inhibition varies amongst ALT cell lines/tumors warranting the development of additional ways to modulate telomeric replication stress. Here we identify SUB1, a single-stranded DNA-binding protein, as a vulnerability of ALT cells. SUB1 localizes to ALT telomeres and mitigates deleterious replication stress. SUB1 depletion synergizes with ATR inhibition and FANCM downregulation suggesting that co-targeting SUB1 with other regulators of replication stress at telomeres may kill ALT cancer cells more effectively.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».