Disease Targeting Properties of Voclosporin in Kidney Transplant and Lupus Nephritis Patients
Notice bibliographique
Résumé
Background: Voclosporin (VCS), a second generation calcineurin inhibitor, is approved in the United States and Europe for the treatment lupus nephritis (LN) in combination with background immunosuppressive therapy. VCS does not require therapeutic drug monitoring, and is associated with improved glucose, lipid and electrolyte profiles compared to tacrolimus and cyclosporine. VCS demonstrates non-linear selective tissue disposition in animal models, and in renal transplant and LN clinical trials. Pharmacometric modeling was conducted to assess the selective tissue drug disposition relative to systemic drug exposure in patients with renal transplant or LN, comparing with healthy volunteers. Methods: Individual VCS blood concentration-time measurements were pooled from single and multiple dose ascending studies in healthy volunteers, the Phase IIb PROMISE study in renal transplant patients, and the Phase II AURA-LV and Phase III AURORA 1 studies in LN patients. The VCS blood exposure data were pharmacometrically modelled using a two-compartment model. Results: In healthy subjects, VCS has comparable central and peripheral volume of distribution (Vc/Vp of 242/272 L/L) and higher elimination than distribution clearance (CL/Q of 43/16 [L/hr]/[L/h]). In transplant patients, VCS has larger peripheral than central volume of distribution (Vc/Vp of 62/2140 L/L), comparable elimination versus distribution clearance (CL/Q of 58/54 [L/hr]/[L/h]) In LN patients, VCS also has larger peripheral than central volume of distribution (Vc/Vp of 34/2120 L/L), slower distribution than elimination clearance (CL/Q of 41/6 [L/hr]/[L/h]). Conclusion: The larger peripheral volume of distribution indicates selective peripheral tissue uptake of VCS in patients with renal transplant and LN. This is consistent with immunosuppressive activity of VCS in targeted organs relative to blood circulation. The low blood levels of VCS are consistent with the safety profile of VCS compared to other calcineurin inhibitors. Overall, the higher concentration of VCS in affected tissues may account for the efficacy and safety profiles reported in renal transplant and LN patients. Funding: Commercial Support - Aurinia Pharmaceuticals Inc.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».