Recessive Variants in the Intergenic NOS1AP-C1orf226 Locus Cause Monogenic Kidney Disease
Notice bibliographique
Résumé
Background: An accurate expression landscape of disease genes is crucial to enable precise genetic diagnoses. Canonical NOS1AP, encoding nitric oxide synthase 1 (NOS1) adaptor protein, is known to regulate hippocampal neuronal functions through C-terminal interactions with the enzyme NOS1 (Jaffrey Neuron 1998; Zhu Nat Med 2014). We previously discovered that N-terminal variants in NOS1AP cause monogenic nephrotic syndrome (NS) in humans and mice (Majmundar Sci Adv 2021). However, the role of the NOS1AP C-terminus in NS pathogenesis was unclear. Methods: Transcriptomics and proteomics data of human and murine kidney samples were evaluated. Exome sequencing was performed in human NS subjects. Mouse models altering the Nos1ap locus were evaluated for features of NS. Results: We, here, detected intergenic splice products of NOS1AP/Nos1ap and the neighboring open reading frame C1orf226/Gm7694 as the predominant isoform in both human and mouse kidney tissue in contrast to brain tissue. In this isoform, the canonical C-terminal NOS1-binding domain is replaced by C1orf226 or Gm7694, respectively. In line with our previously published Nos1ap-deficient mice, exclusive disruption of the intergenic product in Gm7694-/- mice similarly resulted in NS features including albuminuria, podocyte foot process effacement, and glomerular basement membrane thickening. We, next, evaluated whether recessive variants exclusively impacting the intergenic splice form can be detected in NS patients. For this, we reanalyzed NS exome sequencing data and thereby identified a likely pathogenic NOS1AP-C1orf226 essential splice site variant (c.1258+1G>C) in a patient with congenital NS. Of note, this variant was initially misclassified as benign due to annotation based on the canonical transcript (c.1259G>C, p.G420A). Conclusion: Mendelian variants impacting an intergenic product in the NOS1AP-C1orf226 locus cause NS, suggesting that, unlike in the brain, NOS1AP functions in the kidney through NOS1-independent mechanisms. Moreover, this highlights the importance of understanding tissue-specific splicing to facilitate discovery and clinical diagnosis of Mendelian disorders. Funding: NIDDK Support, Private Foundation Support
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».