Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (Nrf2) Activates Hedgehog Interacting Protein (Hhip)-Mediated Renal Tubular Cell Senescence in Diabetic Akita Mice
Notice bibliographique
Résumé
Background: We recently reported that hedgehog interacting protein (Hhip) activates sodium-glucose cotransporter 2 (Sglt2) expression and promotes tubular senescence in murine diabetic kidney disease (DKD) (Diabetologia 2023). However, the underlying mechanism(s) are poorly understood. Nuclear factor erythroid 2–related factor 2 (Nrf2) plays a key role in Sglt2 inhibition-reduced tubular cell senescence in DKD (PMID: 34318973); here, we aimed to elucidate the underlying mechanism of Hhip and Nrf2 interaction on tubular senescence in DKD in vivo and in vitro. Methods: Male Akita, Akita/Nrf2–/– and Akita/Nrf2–/– mice with renal proximal tubular cell (RPTC)-specific Nrf2 transgene (Akita/Nrf2–/–/Nrf2RPTC-Tg), and their respective control mice (non-Akita or Nrf2–/–) were studied. Primary RPTCs and human immortalized HK-2 cells were the in vitro model used. Results: Compared to respective controls at the age of 20 weeks, Akita mice displayed typical DKD characteristics (increased urinary albumin/creatinine ratio and glomerular filtration rate) and renal dysmorphology (renal hypertrophy, glomerulosclerosis and tubulopathy); those changes were attenuated in Akita/Nrf2–/– mice. As compared with Akita, Akita/Nrf2–/– mice had less renal tubular Hhip gene expression and decreased tubular senescence as assessed by β-galactosidase activity and p16-, p21-, and p53- immunostaining. However, these protective features were markedly lost in Akita/Nrf2–/–/Nrf2RPTC-Tg kidneys. In vitro, Nrf2 activators (oltipraz or CDDO-Me) significantly stimulated Hhip gene expression (promotor activity, Hhip mRNA and protein expression), while also promoted cellular senescence. Those effects were more pronounced under high glucose milieu. In contrast, HK-2 cells with Nrf2 knockout largely prevented the above phenotypes. Conclusion: Nrf2 activates Hhip gene expression in RPTCs. In diabetes, activation of both Nrf2 and Hhip works in concert to accelerate tubular senescence in DKD. Funding: Government Support – Non-U.S.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».