Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (Nrf2) Activates Hedgehog Interacting Protein (Hhip)-Mediated Renal Tubular Cell Senescence in Diabetic Akita Mice
Notice bibliographique
Résumé
Background: We recently reported that hedgehog interacting protein (Hhip) activates sodium-glucose cotransporter 2 (Sglt2) expression and promotes tubular senescence in murine diabetic kidney disease (DKD) (Diabetologia 2023). However, the underlying mechanism(s) are poorly understood. Nuclear factor erythroid 2–related factor 2 (Nrf2) plays a key role in Sglt2 inhibition-reduced tubular cell senescence in DKD (PMID: 34318973); here, we aimed to elucidate the underlying mechanism of Hhip and Nrf2 interaction on tubular senescence in DKD in vivo and in vitro. Methods: Male Akita, Akita/Nrf2–/– and Akita/Nrf2–/– mice with renal proximal tubular cell (RPTC)-specific Nrf2 transgene (Akita/Nrf2–/–/Nrf2RPTC-Tg), and their respective control mice (non-Akita or Nrf2–/–) were studied. Primary RPTCs and human immortalized HK-2 cells were the in vitro model used. Results: Compared to respective controls at the age of 20 weeks, Akita mice displayed typical DKD characteristics (increased urinary albumin/creatinine ratio and glomerular filtration rate) and renal dysmorphology (renal hypertrophy, glomerulosclerosis and tubulopathy); those changes were attenuated in Akita/Nrf2–/– mice. As compared with Akita, Akita/Nrf2–/– mice had less renal tubular Hhip gene expression and decreased tubular senescence as assessed by β-galactosidase activity and p16-, p21-, and p53- immunostaining. However, these protective features were markedly lost in Akita/Nrf2–/–/Nrf2RPTC-Tg kidneys. In vitro, Nrf2 activators (oltipraz or CDDO-Me) significantly stimulated Hhip gene expression (promotor activity, Hhip mRNA and protein expression), while also promoted cellular senescence. Those effects were more pronounced under high glucose milieu. In contrast, HK-2 cells with Nrf2 knockout largely prevented the above phenotypes. Conclusion: Nrf2 activates Hhip gene expression in RPTCs. In diabetes, activation of both Nrf2 and Hhip works in concert to accelerate tubular senescence in DKD. Funding: Government Support – Non-U.S.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
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