Clazakizumab in Chronic Active Antibody-Mediated Kidney Transplant Rejection: Results of the IMAGINE Phase 3 Study
Notice bibliographique
Résumé
Background: Chronic active antibody-mediated rejection (caAMR) is a common cause of graft loss after kidney transplant with no approved therapies. Clazakizumab, a high-affinity, humanized monoclonal antibody that binds IL-6, decreased donor-specific antibody (DSA) production and microvascular inflammation and stabilized eGFR in a phase 2 study in kidney transplant recipients (KTRs) with caAMR. Methods: IMAGINE (NCT03744910; start date: Oct 2019), a global (66 sites) double-blind phase 3 study, aimed to recruit ~350 KTRs with caAMR determined by kidney biopsy based on Banff 2015 criteria. KTRs were randomized 1:1 to clazakizumab (12.5 mg SC q4w) or placebo. Primary endpoint was time to all-cause graft loss (return to dialysis, graft nephrectomy, re-transplantation, eGFR <15 mL/min/1.73m2, death from any cause or sustained 40% reduction in eGFR). 1-yr eGFR was accepted as a reasonably likely surrogate endpoint (RLSE) for accelerated approval by the FDA. Temporary dose reduction was allowed at investigator discretion. This interim analysis (IA) was conducted when ~100 KTRs completed 1 yr of study participation. Results: At the time of the IA, 194 KTRs had been enrolled, and 115 were followed for 52 weeks for eGFR change from baseline. The analysis indicated that the study was unlikely to meet the primary efficacy outcome (time to composite all-cause allograft loss or irreversible loss of allograft function), and the data and safety monitoring board recommended to stop the study. No gastrointestinal perforations or other safety concerns were noted. Conclusion: Despite encouraging phase 2 results, the data from the IMAGINE IA did not support continuation. Nonetheless, this was the largest placebo-controlled study in KTRs with caAMR and was first transplant study for which the FDA accepted a 1-yr eGFR slope as a RLSE. No safety concerns were noted. Detailed primary analyses will be presented after the database has been unblinded prior to ASN Kidney Week. Funding: Commercial Support - CSL Behring
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,004 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».