Phase II Results of an Investigational RNA Therapeutic to Complement Factor B, IONIS-FB-LRx, for Treatment of IgA Nephropathy
Notice bibliographique
Résumé
Background: Overactivity of the complement Alternative Pathway (AP) has been implicated in pathogenesis of primary IgA nephropathy (IgAN). An antisense oligonucleotide to complement factor B (FB), IONIS-FB-LRx (ISIS 696844, RO7434656) targets FB mRNA in the liver leading to reduction of AP activation in IgAN patients. Methods: An exploratory, single-arm, global open-label Ph2 trial (NCT04014335) recruited patients with biopsy-confirmed IgAN with renal C3 deposits, hematuria, and 24-hr protein excretion >1.5g/d, eGFR>40mL/min/1.73m2 despite maximum tolerated RAAS blockade including 6 patients on stable doses of SGLT2i. Patients received monthly subcutaneous (SC) administration of IONIS-FB-LRx for 24 weeks followed by voluntary treatment extension. Primary endpoint was change in 24-hr proteinuria at week 29 (or 4 weeks after last dose) compared to baseline (BL). Results: 23 patients were enrolled (25-62 yr of age, 40% Female, 13 Asian, 9 White, 1 other). One subject discontinued study drug at week 17 to initiate SGLT2i. Median 24-hr proteinuria at BL was 2.0 g/d (IQR 1.64, 4.78 g/d). At week 29, a 43% (95% CI: 23%, 58%) geometric mean reduction of 24-hr proteinuria was observed. Reductions in UPCR and UACR were also observed. There was no change in mean eGFR at week 29 compared to BL (mean±SD; BL 70.4 ±21.6; week 29 73.2±19.9 mL/min/1.73m2). There was sustained reduction of 24-hr proteinuria in all 7 patients who opted for treatment extension, including 4 patients treated for >12 mo. There were selective reductions of plasma complement FB and Factor Bb, serum AP activity, urinary Factor Ba and urinary sC5b-9 without changes in serum CH50. There was one treatment emergent SAE assessed as not related to study drug and transient and reversible ALT elevations (3-5X fold ULN) without a change in serum bilirubin were observed in 3 subjects, all of whom remained on study and completed treatment. Conclusion: IONIS-FB-LRx met primary endpoints in patients with biopsy-confirmed IgAN. This Ph2 open-label study provides consistent clinical evidence supporting ongoing Ph3 study of IONIS-FB-LRx /RO7434656 to reduce the progression of IgAN (NCT05797610). Funding: Commercial Support - Ionis Pharmaceuticals
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».