Transition of patients with familial chylomicronaemia syndrome from volanesorsen to olezarsen: safety and pharmacokinetic results
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Familial chylomicronaemia syndrome (FCS) is a rare genetic disorder of lipoprotein lipase deficiency resulting in severe hypertriglyceridaemia and pancreatitis risk. Volanesorsen is a weekly-injected antisense oligonucleotide (ASO) designed to degrade APOC3 mRNA that is approved as an adjunct to diet to treat FCS in the EU, UK, and Brazil. Olezarsen is an investigational monthly-injected ASO-GalNAC3 conjugate also designed to degrade APOC3 mRNA, but directed to hepatocytes, resulting in more potency and less systemic exposure and making it a potential alternative to volanesorsen for FCS. Purpose This interim analysis of an open-label phase 3 trial evaluated olezarsen safety and pharmacokinetics in patients (pts) with FCS previously treated with volanesorsen. Methods Adults with FCS with prior volanesorsen treatment, or actively participating in an expanded access programme (US and Canada), started olezarsen 80 mg by subcutaneous injection every 4 weeks after a minimum washout of 6 weeks. Historical volanesorsen laboratory and safety data were unavailable. The primary objective was to assess safety from changes vs baseline in platelet count, liver enzymes, and renal function; bleeding events; and adverse events. Pharmacokinetic measurements included plasma volanesorsen and olezarsen concentrations. Immunogenicity was assessed by measuring anti-drug antibodies (Abs). Results Of 24 pts enrolled, the majority were female (n=13; 54.2%) and White (n=21; 87.5%), with mean age of 49.1 years; 20 (83.3%) had genetically and 4 (16.7%) clinically validated FCS, all had history of acute pancreatitis (or symptoms suggestive of pancreatitis requiring hospitalisation or emergency room/urgent care visit; mean, 3.4 episodes within 5 years) and 5 (20.8%) of thrombocytopaenia. Time since last volanesorsen dose was 42—1118 days. Baseline fasting triglyceride (median [interquartile range (IQR)], 18.6 [9.6,34.0] mmol/L [1648 (852,3007) mg/dL]; mean [standard deviation (SD)], 25.5 [20.5] mmol/L [2256 (1812) mg/dL]) and apolipoprotein C-III (median [IQR], 0.2 [0.1,0.4] g/L [16.1 (12.4,39.0) mg/dL]; mean [SD], 0.3 [0.2] g/L [25.9 (19.5) mg/dL]) levels were elevated. During a mean (SD) of 329 (95) days of olezarsen 80 mg treatment, no pts experienced hepatic failure, renal impairment, major bleeding events, or platelet count below the prespecified threshold of 50,000 mm³ (Table 1). Olezarsen levels at trough were elevated during the first 3 months, mainly due to residual volanesorsen levels in pts with washout <90 days (Figure 1). Eleven (45.8%) pts had treatment-emergent anti-olezarsen Abs, of whom 5 (20.8%) had anti-volanesorsen Abs, with no impact on safety or efficacy; pts with vs without anti-drug Abs had higher olezarsen trough levels (mean, 4.4–7.8 ng/mL vs 1.1 ng/mL). Conclusions In this interim analysis, olezarsen was safe and well tolerated in pts with FCS previously treated with volanesorsen after a minimum washout of 6 weeks.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».