Diabetes-Specific Kidney Function Loci Identified in Genome-Wide Association Study of eGFR in 52,000 Individuals with Diabetes
Notice bibliographique
Résumé
Background: Diabetic kidney disease (DKD) is a distinct life-altering pathological condition that is caused by both environmental and genetic factors. Previous genome-wide association studies (GWAS) have identified several loci associated with kidney disease and function both in the general population and in diabetes. While type 2 diabetes (T2D) is more common than type 1 diabetes (T1D), individuals with T2D have higher rates of kidney-damaging co-morbidities, and thus many develop non-specific kidney disease. Therefore, a comprehensive approach which incorporates T1D and T2D to maximize sample size and also integrates diabetes subtype, duration, and co-morbidities is key to improving the success of large-scale genomic discovery for DKD. Methods: As part of the GENIE consortium, we leveraged widely available eGFR as a powerful quantitative trait to conduct the largest GWAS of eGFR in diabetes, including 17 T1D cohorts, UK Biobank, and SUMMIT Consortium T2D data with a total of 17K individuals with T1D and 36K individuals with T2D. To identify genetic loci most likely impacting kidney function via hyperglycemic pathways, we analyzed eGFR in a variety of settings that considered DKD disease status, diabetes subtype and duration, BMI, HbA1c, and the relationship between eGFR and albuminuria. We integrated multi-omics data to nominate candidate genes and elucidate mechanism. Results: GWAS identified 13 loci associated with eGFR (P<5x10-8); five were not associated or were in opposite directions with eGFR in the general population. rs11032245 near HIPK3 had opposite effects on eGFR in DKD cases versus diabetes controls, and single-cell RNA sequencing revealed a large difference in HIPK3 expression in podocytes between youth-onset T2D and healthy controls. rs76300256 near LPP had opposite effects in diabetes versus no diabetes and is a methylation QTL in kidney tissue for 3 CpGs in a kidney enhancer. Conclusion: Together, our multi-faceted approach enabled us to identify candidate genes with diabetes-specific impact on kidney function, a critical step towards elucidating DKD pathophysiology and the development of novel more personalized therapies. Funding: NIDDK Support
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».