IL-32 Is a Lipid Droplet-Associated Mediator of Tubular Injury in Diabetic Kidney Disease
Notice bibliographique
Résumé
Background: Diabetic kidney disease (DKD) is the leading cause of kidney failure worldwide. The mechanisms contributing to DKD progression remains poorly characterized. In biopsies of human DKD, lipid droplets (LD) accumulate primarily in tubules with advanced stages of DKD. The contribution of lipid dysregulation is not well understood for DKD. Here we use human kidney biopsies and DKD patient-derived kidney organoids to investigate how LDs contribute to the pathogenesis of DKD. Methods: Human kidney biopsies of the DKD as classified by the Renal Pathology Society classification of DKD were stained using Nile Red and analyzed to LD distribution and numbers. To model DKD, induced pluripotent stem cells (iPSC) were reprogrammed from healthy controls and DKD patients and differentiated to kidney organoids. Kidney organoids were treated with diabetic conditions in the absence of the SGLT2 inhibitor canagliflozin and analyzed by single cell RNA sequencing, in vitro assays, digital spatial imaging (CosMx), molecular spatial imaging (GeoMx) and live kidney organoid imaging. Results: High glucose uptake promoted prominent LD formation in proximal tubular cells (PTC) of human kidney organoids derived from the iPSC of DKD patients. Single cell RNA sequencing of kidney organoids identified IL32, a gene encoding a pro-inflammatory cytokine induced by high glucose and downregulated by the SGLT2 inhibitor canagliflozin. Analysis of human DKD biopsies by Nanostring's digital spatial transcriptomics and molecular spatial imaging confirmed enrichment of IL32 mRNA in injured proximal tubules. In human DKD organoids, IL-32 localized to tubular LD and its upregulation led to mitochondrial reactive oxygen species generation, mitochondrial fragmentation and tubular basement membrane thickening, attenuated by IL32 knockdown. Overexpression of the beta and gamma isoforms of IL-32 in primary human proximal tubular epithelial cells induced mitochondrial fragmentation, ROS, and caspase-3 and GSDME-mediated cell death. Conclusion: These findings identify IL-32 as a potential mediator linking metabolic dysfunction to chronic inflammation in DKD. IL-32 is a potentially targetable LD-associated cytokine that can be used to delay the progression of DKD. Funding: Government Support – Non-U.S.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».