Investigating Hepatocyte Nuclear Factor 4 Alpha as a Central Regulator of Kidney Graft Repair
Notice bibliographique
Résumé
Background: Kidney transplantation is the optimal treatment for end-stage kidney disease. However, ischemia-reperfusion injury (IRI) harms all transplanted kidneys, limiting their short- and long-term survival. Previously, we determined that superior kidney function/structure after IRI is associated with preserved expression of mitochondrial proteins during normothermic ex vivo kidney perfusion (NEVKP). We identified a potential transcriptional regulator of these mitochondrial proteins, hepatocyte nuclear factor 4a (HNF4A), which may present a novel target for kidney repair. Our goal is to determine whether a novel HNF4A agonist, N-trans caffeoyltyramine (NCT), protects kidneys from IRI. We will evaluate the effectiveness of NCT treatment in vitro studying male and female primary proximal tubular cells (PTECs), and in vivo studying male and female mice. Methods: First, we inhibited HNF4A in primary male and female PTECs, using a pharmacologic or genetic approach. We then assessed gene expression, cell death and mitochondrial function. Next, we treated PTECs with NCT/vehicle and examined cell death and expression of HNF4A target genes. Lastly, male and female mice were subjected to bilateral IRI, and kidney function and structure were assessed on post-operative day 2 and 14. Results: HNF4A inhibition in vitro increased PTEC death and decreased mitochondrial function, while NCT increased the expression of HNF4A and mitochondrial genes, suggesting that NCT may be protective. We developed a sex-specific model of bilateral IRI and demonstrated that warm ischemia (27-minutes in males, 40-minutes in females) impairs kidney function on post-operative day 2, indicated by elevated serum creatinine and tubular injury. Mice also developed tubulointerstitial fibrosis on post-operative day 14. Conclusion: Based on the preliminary results, HNF4A is important for the metabolic function and viability of PTECs. We will next administer NCT to mice prior to IRI and examine whether HNF4A agonist preserves mitochondria and improves kidney function and structure.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».