Global but Not Tubule Cell-Specific Knockout of STING Attenuates Kidney Injury in Mice with Unilateral Ureteral Obstruction
Notice bibliographique
Résumé
Background: Recent studies have identified a key role for the inflammatory mediator STING in kidney injury. Because it is activated by the cellular response to displaced DNA, it has been proposed that STING mediates kidney injury when mitochondrial DNA leaks into the cytosol of damaged tubule epithelial cells. However, STING is not specific to tubule cells, also having an important regulatory function in other cell-types, amongst them immune cells. Here, we compared the effects of deletion of STING from tubule cells with the effects of global STING deletion in mice with kidney injury caused by unilateral ureteral obstruction (UUO). Methods: Experimentswere performed in wildtype mice, Stingfl/fl mice, Pax8Cre+Stingfl/fl mice (tubule cell-specific STING knockout mice; STINGTubKO) and global STING knockout mice (STINGKO) 14 days after sham surgery or UUO. Results: mRNA and protein levels of STING were both increased >5-fold in mice after UUO. In situ hybridization and immunostaining confirmed presence of STING in damaged tubule cells, occasional glomerular cells and notably in infiltrating interstitial cells in UUO kidneys. Knockout of STING was confirmed in STINGKO mice by immunoblotting; and in STINGTubKO mice by immunohistochemistry 24h after ischemia reperfusion injury. Kidney injury was then determined by measuring mRNA levels of Havcr1, the gene encoding KIM-1, in control (Stingfl/fl) mice, STINGTubKO mice and STINGKO mice 14 days after UUO or sham surgery. Havcr1 mRNA levels were increased >120-fold in Stingfl/fl mice after UUO and they were unaffected by tubule-cell specific STING knockout. In contrast, Havcr1 mRNA levels after UUO, while increased >60-fold in global STING knockout mice, and were significantly lower than in Stingfl/fl and STINGTubKO mice after UUO (P<0.01). Conclusion: Kidney injury in UUO mice, as assessed by Havcr1 mRNA levels, is attenuated by global STING deficiency rather than tubule cell-specific STING deficiency. These findings indicate that the actions of STING in kidney disease extend beyond mediating the response to mitochondrial damage in tubule cells. The effects of STING may be primarily due to its actions in other cell-types, especially in infiltrating immune cells. Funding: Government Support – Non-U.S.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».