Genetic and Clinical Characterization of Patients with ADPKD and Intracranial Aneurysms: The PKD-VASC Cohort
Notice bibliographique
Résumé
Background: ADPKD is associated with a ~4-5-fold increase in the prevalence of intracranial aneurysm (ICA) compared with the general population. This risk is intensified ~4-fold in ADPKD families with a history of ICA suggesting an inherited predisposition. Methods: To investigate the genetic underpinnings of ICA in ADPKD, we assembled an international cohort of individuals with ADPKD and ICA: the PKD-Vasc cohort. We collected clinical data and DNA for whole exome sequencing (WES) from 289 self-referred participants or colleague-referred de-identified cases with both ADPKD and ICA. Results: The PKD-Vasc cohort is ~70% female and 46% had either a ruptured ICA or required neurosurgical intervention. The remaining 54% had an unruptured ICA of at least 2mm and 22.5% had more than one ICA. Most participants (85%) had a family history of ADPKD and 38% had a family history of ADPKD with ICA. Of note 19% had a history of ICA in a family member without a diagnosis of ADPKD. Most participants (89%) were hypertensive, most had never smoked cigarettes, and a minority (18%) had ESKD at the time of their ICA diagnosis. As has been reported, most unruptured ICA were small (<5mm) and located in the middle cerebral, internal carotid, and anterior communicating arteries. WES identified a PKD1 mutation in 220/289 (76%), a PKD2 mutation in 38/289 (13%) and there was no causative mutation detected in 11%. A small number of cases had disease caused by minor ADPKD genes. These cases were excluded from primary analysis. Among participants with truncating PKD1 variants, 55% had a ruptured ICA or an ICA requiring intervention. We looked at the distribution of truncating and non-truncating PKD1 mutations and we found that variants were scattered along the gene with no obvious genotype/phenotype correlation. Conclusion: Genetic modifiers in the setting of PKD1/PKD2 may influence the risk of ICA. The PKD-Vasc cohort will be a valuable tool for investigating this question. Funding: Other U.S. Government SupportDistribution of PKD1 mutations plotted against their amino acid location within the PKD1 protein.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».