Dysregulated Glomerular Proteins in 1-Day-Old Col4a3 Knockout Mice
Notice bibliographique
Résumé
Background: Alport syndrome (AS) is a hereditary disorder caused by pathogenic variants in COL4A3, COL4A4 and/or COL4A5, encoding the α3α4α5 chains of type IV collagen typically expressed in the mature glomerular basement membrane (GBM) of the kidney. In AS due to truncating variants, podocytes do not form the α3α4α5(IV) basement membrane and instead, there is persistence of the flexible α1α1α2(IV) trimer normally present during development. To understand the earliest mechanisms of disease in AS, we elected to study glomerular changes in Col4a3 -/- (knockout; KO) mice at postnatal-day 1 (P1), when trimer switching is occurring. Methods: P1 Col4a3 KO and wildtype mouse glomeruli were isolated using Dynabeads. Protein extracts from glomerular samples were subjected to mass spectrometry. Pathway analysis was performed using Gene Ontology and protein interactors were identified using STRING. Results: More than 1,000 proteins from glomerular extracts were significantly dysregulated in P1 female KO compared to wildtype. In assessing protein-protein interactions between significantly dysregulated proteins, those with the greatest number of interactors included ACTB, GAPDH, ATP5B, EEF2, and SDHA. Over 70 pathways were identified as significantly different in female P1 KO compared to wildtype. Notably, these pathways were related to K63-linked deubiquitinase activity, alternative mRNA splicing, via the spliceosome, establishment or maintenance of transmembrane electrochemical gradient, actin filament binding, and NF-κB binding. In P1 male KO compared to wildtype, 17 proteins from glomerular extracts were identified as significantly dysregulated but no significantly different pathways were identified. Conclusion: Pathways related to alternative splicing, cell maintenance, actin binding, and inflammation are dysregulated in the glomerulus at the earliest stage of disease in Col4a3 KO mice. These dysregulated pathways will be further explored to understand biological mechanisms in disease and to inform therapeutic development in the future. Funding: Private Foundation Support, Government Support – Non-U.S.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».