Integrative Systems Analyses Reveal Calcineurin Inhibitor-Mediated Control of Human Podocyte Biophysics and Physiology
Notice bibliographique
Résumé
Background: Calcineurin inhibitors (CNIs), such as cyclosporine A (CsA), tacrolimus (TAC), and voclosporin (VCS), have been used to regulate the immune response in a number of conditions, including kidney transplantation, lupus nephritis and other autoimmune disorders. Whereas the immunosuppressive functions of CNIs are regulated by the calcium-calmodulin pathway, the mechanisms by which they control glomerular cell biology remain elusive. We previously showed that CsA treatment in LPS-induced proteinuria was associated with cytoskeletal stabilization of podocytes leading to preserved glomerular integrity. Methods: We combine network, enrichment and pathway analyses of transcriptomics, isobaric-tagged quantitative phospho- and total proteomics, atomic force microscope elastography and high content image analytics with classical cell biological assays to understand the role of CNIs in podocyte biology and biomechanics. Results: We discovered that podocyte physiology is significantly modulated by all CNIs, and that this regulation converged on the cytoskeletal architecture. Divergent phosphoproteomic signatures highlighted the differential impact of each drug in microtubule organization, post-translational modifications, and histone methylation. Downstream gene transcription showed a significant upregulation of focal adhesion molecules, GEF/GAPs and cytoskeletal-adhesion organizers. Our phoshoproteomic observations recapitulated several previously known targets, such as synaptopodin, and detected a number of novel cytoskeletal posttranslational modifications. Interestingly, we observed that at maximal clinically relevant concentrations lower than CsA and TAC, VCS affected these signaling pathways for enhancing cytoskeletal stability, which is confirmed via focal adhesion morphometrics, spreading area and cellular elasticity. Conclusion: Based on these findings, our study contributes significantly to the understanding of the role of CNIs in podocyte function, independently from other cell biological impacts, and it represents an integrative cellular and molecular atlas to guide the discovery of novel drug-induced modulators of glomerulopathies and evaluate the effect of new CNIs on podocyte biophysical and biomechanical features. Funding: Commercial Support - Aurinia Pharmaceuticals
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».