The EGFR ligand amphiregulin regulates genomic integrity by facilitating heterochromatin formation in response to replication stress
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The EGFR ligand, amphiregulin (AREG) is a key mammary ductal cell differentiation and growth factor. AREG has also been detected in the nucleus of some epithelial cancers although the physiological stimulus and nuclear role are not known. Using immortalized mammary epithelial cells (MECs), we have discovered that AREG undergoes retrograde trafficking to the nuclear membrane (nAREG) in close proximity with lamin A where it is required to both maintain constitutive heterochromatin and transiently increases H3K9me3 in response to replication stress (RS). RS resulted in an increase in AREG protein, enhanced nuclear membrane prelamin A and increased heterochromatin protein, HP1α. In contrast, siRNA-mediated depletion of endogenous AREG reduced HP1α and SUV39h1 proteins accompanied by decompaction and reduction in H3K9me3 heterochromatin despite the presence of soluble AREG. The nuclear membrane (NM) was also impacted resulting in dissipation of the Ran-GTPase gradient, reduced matrix lamin A with increased invaginations. Moreover, AREG knockdown slowed replication fork speed, increased new replication origins and enhanced global transcription while promoting and exacerbating DNA damage in response to RS. DNA damage was most pronounced in AREG-depleted BRCA2 mut/+ MECs which entered senescence following RS, indicating an important nAREG-dependent role in genomic stabilization in these cells. Overall, this study reveals a novel and fundamental role for nAREG in heterochromatin maintenance and the response to RS, that is most critical in BRCA2 mut/+ MECs deficient in replication fork protection.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».