Structure and Toxicity Characterization of Alkyl Hydroxylated Metabolites of 6PPD-Q
Pourquoi ce travail est dans la base
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Notice bibliographique
Résumé
Distinct from other nontoxic PPD quinones, 6PPD-Q was recently discovered to be regioselectively metabolized to alkyl hydroxylated metabolites (alkyl-OH-6PPD-Q) in rainbow trout. It remains unknown whether the unique alkyl-OH-6PPD-Q might contribute to the toxicity of 6PPD-Q. To test this, we herein synthesized chemical standards of alkyl-OH-6PPD-Q isomers and investigated their metabolic formation mechanism and toxicity. The predominant alkyl-OH-6PPD-Q was confirmed to be hydroxylated on the C4 tertiary carbon (C4-OH-6PPD-Q). The formation of C4-OH-6PPD-Q was only observed in microsomal, but not cytosolic fractions of rainbow trout (O. mykiss) liver S9. A general CYP450 inhibitor fluoxetine inhibited the formation of hydroxylated metabolites of 6PPD-Q, supporting that CYP450 catalyzed the hydroxylation. This well-explained the compound- and regio-selective formation of C4-OH-6PPD-Q, due to the weak C-H bond on the C4 tertiary carbon. Surprisingly, while cytotoxicity was observed for 6PPD-Q and C3-OH-6PPD-Q in a coho salmon (O. kisutch) embryo (CSE-119) cell line, no toxicity was observed for C4-OH-6PPD-Q. To further confirm this under physiologically relevant conditions, we fractionated 6PPD-Q metabolites formed in the liver microsome of rainbow trout. Cytotoxicity was observed for the fraction of 6PPD-Q, but not the fraction of C4-OH-6PPD-Q. In summary, this study highlighted the C4 tertiary carbon as the key moiety for both metabolism and toxicity of 6PPD-Q, and confirmed that alkyl hydroxylation is a detoxification pathway for 6PPD-Q.
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Prédiction distillée sur la base complète
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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