Structural and biophysical characterisation of ubiquitin variants that inhibit the ubiquitin conjugating enzyme Ube2d2
Notice bibliographique
Résumé
The ubiquitin-conjugating E2 enzymes play a central role in ubiquitin transfer. Disruptions to the ubiquitin system are implicated in multiple diseases, and as a result, molecules that modulate the activity of the ubiquitin system are of interest. E2 enzyme function relies on interactions with partner proteins, and the disruption of these is an effective way to modulate activity. Here, we report the discovery of ubiquitin variants (UbVs) that inhibit the E2 enzyme, Ube2d2 (UbcH5b). The six UbVs identified inhibit ubiquitin chain building, and the structural and biophysical characterisation of two of these demonstrate they bind to Ube2d2 with low micromolar affinity and high specificity. Both characterised UbVs bind at a site that overlaps with E1 binding, while the more inhibitory UbV has an additional binding site that blocks a critical non-covalent ubiquitin-binding site on the E2 enzyme. The discovery of novel protein-based ubiquitin derivatives that inhibit protein-protein interactions is an important step towards discovering small molecules that inhibit the activity of E2 enzymes. Furthermore, the specificity of the UbVs within the Ube2d family suggests that it may be possible to develop tools to selectively inhibit highly related E2 enzymes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».