Exome analysis of 22,319 individuals links extremely rare CNVs and 22q11.21 dosage to Alzheimer’s risk
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Copy number variants (CNVs), defined as deletions or duplications of genomic segments >100 bp, are major contributors to human disease, yet their role in non-monogenic Alzheimer disease (AD) remains poorly characterized. We analyzed rare CNVs from 22,319 exomes, including 4,150 early-onset AD (EOAD), 8,519 late-onset AD and 9,650 unaffected controls. EOAD cases showed increased burdens of rare CNVs, particularly rare deletions within AD-related genes. Loss-of-function analyses implicated deletions in ABCA1 and ABCA7 and identified CTSB as a candidate locus . Exome-wide gene-level dosage analysis highlighted 18 genes across five loci , including chr22q11.21, where deletions were restricted to EOAD and duplications enriched in controls. Replication in 33,992 cases and 362,305 controls confirmed AD-risk reduction in 22q11.21 duplication carriers (mega-analysis dosage OR(SCARF2)=0.34, p=5.52×10 -7 ). SCARF2 overexpression increased amyloid-β uptake in vitro , supporting a functional link. These findings highlight CNVs as contributors to AD risk and identify 22q11.21 dosage as a strong genetic determinant.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».