A human monoclonal antibody neutralizing SARS-CoV-2 Omicron variants containing the L452R mutation
Notice bibliographique
Résumé
The effectiveness of SARS-CoV-2 therapeutic antibodies targeting the spike (S) receptor-binding domain (RBD) has been hampered by the emergence of variants of concern (VOCs), which have acquired mutations to escape neutralizing antibodies (nAbs). These mutations are not evenly distributed on the RBD surface but cluster on several distinct surfaces, suggesting an influence of the targeted epitope on the capacity to neutralize a broad range of VOCs. Here, we identified a potent nAb from convalescent patients targeting the receptor-binding domain of a broad range of SARS-CoV-2 VOCs. Except for the Lambda and BA.2.86 variants, this nAb efficiently inhibited the entry of most tested VOCs, including Omicron subvariants BA.1, BA.2, XBB.1.5, and EG.5.1 and to a limited extent also BA.4/5, BA.4.6, and BQ.1.1. It bound recombinant S protein with picomolar affinity, reduced the viral load in the lung of infected hamsters, and prevented the severe lung pathology typical for SARS-CoV-2 infections. An X-ray structure of the nAb-RBD complex revealed an epitope that does not fall into any of the conventional classes and provided insights into its broad neutralization properties. Our findings highlight a conserved epitope within the SARS-CoV-2 RBD that should be preferably targeted by therapeutic antibodies and inform rational vaccine development.IMPORTANCETherapeutic antibodies are effective in preventing severe disease from SARS-CoV-2 infection and constitute an important option in pandemic preparedness, but mutations within the S protein of virus variants (e.g., a mutation of L452) confer resistance to many of such antibodies. Here, we identify a human antibody targeting the S protein receptor-binding domain (RBD) with an elevated escape barrier and characterize its interaction with the RBD functionally and structurally at the atomic level. A direct comparison with reported antibodies targeting the same epitope illustrates important differences in the interface, providing insights into the breadth of antibody binding. These findings highlight the relevance of an extended neutralization profiling in combination with biochemical and structural characterization of the antibody-RBD interaction for the selection of future therapeutic antibodies, which may accelerate the control of potential future pandemics.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».