716 A randomized phase II window of opportunity clinical trial of PD-1 +/- IL-4 inhibition in early-stage ER+ HER2- breast cancer
Notice bibliographique
Résumé
Background Immune checkpoint inhibition has been shown to enhance response to neoadjuvant therapy and survival in triple negative breast cancer (BC). However, the majority of BCs are estrogen receptor positive (ER+), which is traditionally considered to be immunologically cold, with low expression of PD-L1, decreased tumour mutational burden, and reduced neoantigen presentation. Window of Opportunity (WOO) trial designs support rapid evaluation of therapeutic combinations and predict effectiveness in larger neoadjuvant trials. We conducted a WOO trial in ER+ BC patients to determine whether the response to immune checkpoint inhibitors (cemiplimab, a PD-1 inhibitor) within the tumor could be enhanced by the addition of IL-4R antagonist (dupilumab). Methods Female preoperative patients with newly diagnosed primary invasive T1/T2 ER+Her2- BC were randomized 1:1 to a single dose of cemiplimab (350mg IV) or in combination +/- dupilumab (600mg sc). Pre-(baseline biopsy) and post- treatment (surgical resection one week later) tissue were profiled through targeted multi-omic profiling and sequencing (DNA and RNA) spatial proteomics (NanoString’s GeoMx) and TCR sequencing. Results 20 patients were successfully recruited on the trial, 10 in each arm. Mean patient age was 61.5 years and average tumor size was 2.5cm. Most adverse events were grade 1, most commonly fatigue which was equally present in both arms. In 40 pre-treatment biopsies profiled with OCAPlus, the most frequently mutated genes included PIK3CA (25%), TP53 (23%), CDH1 (25%) and KMT2C (20%). Frequent copy number changes were identified in CCND1 (20%), FGF19 (20%), and FGF4 (20%). In the combination arm, differential gene expression and subsequent pathway analysis of enriched genes demonstrated enhanced interferon signaling, antigen presentation and processing pathways; while proteomic profiling showed only minimal changes in immune cell composition. Conclusions This WOO trial has demonstrated immunogenic effects of combining immune checkpoint inhibitors with IL-4 antagonists in ER+ BC. These findings support further exploration of this therapeutic strategy in larger neoadjuvant clinical trials aimed at improving immunotherapy responses in immunologically cold tumors. Trial Registration NCT05967884. Ethics Approval The study was approved by Clinical Trials Ontario Streamlined Research Ethics Review System, approval number 4510.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,010 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».