361 Early differentiation and memory transcription programs drive long-term persistence of NY-ESO-1 specific TCR-T cells in adoptive cell therapy
Notice bibliographique
Résumé
Background Adoptive transfer of T cell receptor gene-engineered T (TCR-T) cells can induce durable anti-cancer responses. TBI-1301 is a novel gene therapy produced by engineering autologous lymphocytes to express an NY-ESO-1-specific TCR using a retrovirus vector encoding siRNA to silence endogenous TCR. In this study, we characterize long-lived persisting transferred TBI-1301 TCR-T cells following adoptive transfer at the single-cell level. Methods Patients eligible for the approved study (UHN REB 15-9534) included those with informed consent, HLA-A*02:01 or A*02:06 haplotype, and NY-ESO-1 expression by IHC. PBMCs were harvested and processed to generate engineered TBI-1301 TCR-T cells. Patients received an infusion of 5x109 cells on day 0 after lymphodepletion with cyclophosphamide (CY) alone (750 mg/m2 on day -7 and -6) or in combination with fludarabine (FLU) (30 mg/m2 on day -7 and -6). Endpoints included safety, efficacy, and biological correlates for persistence of TCR-T cells post-infusion. The TBI-1301 infusion product and persisting TBI-1301 TCR-T cells were assessed by multi-parameter flow cytometry, single-cell RNA and TCR sequencing analysis. Results Clinical activity of TBI-1301 has previously been described. In the CY only cohort, 5/9 experienced grade 1–2 CRS, and, for the CY/FLU cohort, 3/5 patients experienced grade 2 CRS. The RECIST response rate in synovial sarcoma patients, whose tumors express high levels of NY-ESO-1, was 28.6%. In patients receiving CY alone, persistence beyond 100 days was detected in 3 patients at low levels (0.03–0.05% of CD8 T cells). In contrast, higher levels of persistence (5.6–7.7% of CD8 T cells) were observed in 2 patients receiving CY/FLU. Long-lived TBI-1301 cells exhibited a naïve/memory phenotype expressing CD45RA and CCR7. Single cell RNA sequencing analysis enabled the tracking of the infused TBI-1301 T cells from day 0 to day 125, including clonotypic cells sharing the same TCR sequences. UMAP visualization revealed that persisting TCR-T are distinct from infused cells, with higher expression of TCF7, LEF1, and CCR7 in both peripheral CD8+ and CD4+ TCR-T cells. In CD8+ T cells on day 125, differentiation trajectories of endogenous and TCR-T cells were recapitulated using potential of heat diffusion for affinity-based transition embedding (PHATE) and Slingshot pseudotime. Single-cell gene signature scoring revealed that TCR-T cells were enriched with a Tstem gene signature, whereas endogenous T cells exhibited a Tpex gene signature. Conclusions These data demonstrate sustained persistence of infused TBI-1301 T cells. Understanding the cell states of persisting TCR-T cells provides valuable insights for developing combination approaches to enhance the efficacy of new therapeutics. Trial Registration ClinicalTrials. gov NCT02869217. Ethics Approval Subjects underwent informed consent to a University Health Network Research Ethics Board protocol, UHN REB # 15-9534.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».