From a genomic risk model to clinical trial implementation in a learning health system: the ProGRESS Study
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Background As healthcare moves from a one-size-fits-all approach towards precision care, individual risk prediction is an important step in disease prevention and early detection. Biobank-linked healthcare systems can generate knowledge about genomic risk and test the impact of implementing that knowledge in care. Risk-stratified prostate cancer screening is one clinical application that might benefit from such an approach. Methods We developed a clinical translation pipeline for genomics-informed prostate cancer screening in a national healthcare system. We used data from 585,418 male participants of the Veterans Affairs (VA) Million Veteran Program (MVP), among whom 101,920 self-identify as Black/African-American, to develop and validate the Prostate CAncer integrated Risk Evaluation (P-CARE) model, a prostate cancer risk prediction model based on a polygenic score, family history, and genetic principal components. The model was externally validated in data from 18,457 PRACTICAL Consortium participants. A novel blended genome-exome (BGE) platform was used to develop a clinical laboratory assay for both the P-CARE model and rare variants in prostate cancer-associated genes, including additional validation in 74,331 samples from the All of Us Research Program. Results In overall and ancestry-stratified analyses, the polygenic score of 601 variants was associated with any, metastatic, and fatal prostate cancer in MVP and PRACTICAL. Values of the P-CARE model at ≥80th percentile in the multiancestry cohort overall were associated with hazard ratios (HR) of 2.75 (95% CI 2.66-2.84), 2.78 (95% CI 2.54-2.99), and 2.59 (95% CI 2.22-2.97) for any, metastatic, and fatal prostate cancer in MVP, respectively, compared to the median. When high– and low-risk groups were defined as P-CARE HR>1.5 and HR<0.75 for metastatic prostate cancer, the 220,062 (37.6%) high-risk vs.146,826 (25.1%) low-risk participants in MVP had a 47.9% vs. 14.1%, 9.3% vs. 2.0%, and 3.6% vs. 0.8% cumulative cause-specific incidence of any, metastatic, and fatal prostate cancer by age 90, respectively. The clinical assay and reports are now being implemented in a clinical trial of precision prostate cancer screening in the VA healthcare system (Clinicaltrials.gov NCT05926102 ). Conclusions A model consisting of a polygenic score, family history, and genetic principal components describes a clinically important gradient of prostate cancer risk in a diverse patient population and demonstrates the potential of learning health systems to implement and evaluate precision health care approaches.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,131 | 0,310 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,002 |
| Communication savante | 0,004 | 0,006 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,003 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,004 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».