Mutational signature analyses in multi-child families reveal sources of age-related increases in human germline mutations
Notice bibliographique
Résumé
Whole-genome sequencing studies of parent-offspring trios have provided valuable insights into the potential impact of de novo mutations (DNMs) on human health and disease. However, the molecular mechanisms that drive DNMs are unclear. Studies with multi-child families can provide important insight into the causes of inter-family variability in DNM rates but they are highly limited. We characterized 2479 de novo single nucleotide variants (SNVs) in 13 multi-child families of Mexican-American ethnicity. We observed a strong paternal age effect on validated de novo SNVs with extensive inter-family variability in the yearly rate of increase. Children of older fathers showed more C > T transitions at CpG sites than children from younger fathers. Validated SNVs were examined against one cancer (COSMIC) and two non-cancer (human germline and CRISPR-Cas 9 knockout of human DNA repair genes) mutational signature databases. These analyses suggest that inaccurate DNA mismatch repair during repair initiation and excision processes, along with DNA damage and replication errors, are major sources of human germline de novo SNVs. Our findings provide important information for understanding the potential sources of human germline de novo SNVs and the critical role of DNA mismatch repair in their genesis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».