Exploring P300/CBP as therapeutic targets for pulmonary arterial hypertension and right ventricular failure
Notice bibliographique
Résumé
Pulmonary arterial hypertension (PAH) is characterized by elevated pulmonary artery (PA) pressure and vascular remodeling, resulting in compensated hypertrophy and decompensated failure of the right ventricle (RV). The histone acetyltransferases P300/CBP are critical regulators in various cellular processes such as proliferation, apoptosis, hypertrophy, and fibrosis. Considering their pivotal role in modulating gene transcription, we hypothesized that P300/CBP contributes to maladaptive remodeling observed in PAH. Using western blot (WB) and immunofluorescence (IF), we show increased P300/CBP expression in isolated PA smooth muscle cells (PASMCs) and PAs from PAH patients compared to controls (p<0.01) as well as in monocrotaline (MCT) and sugen-hypoxia rat (p<0.05). Similarly, P300 expression is elevated in remodeled RV from PAH patients, MCT- and pulmonary artery banding- rats (PAB). In vitro, P300/CBP inhibition (CCS-1477 or siRNA) decreases PAH-PASMC proliferation and resistance to apoptosis [WB (PCNA, PLK1, Survivin) IF (Ki67, AnexinV)], prevents phenylephrine-induced hypertrophy (H9C2 cells, adult rat cardiomyocytes), and reduces activation (pSMAD2/3, aSMA, Fn, Col1A, MMP2, WB) and proliferation (PCNA, WB) of RV fibroblasts. In vivo administration of CCS-1477 in MCT rats reduces pulmonary vascular remodeling (Elastica Van Gieson), improves pulmonary hemodynamics (mPAP, RVSP) and attenuates RV fibrosis (Masson’s Trichrome (MT)). In the PAB rat model, CCS-1477 improves RV function (TAPSE, CO, SV) and reduces fibrosis (MT). Our finding suggests that targeting P300/CBP may represent a promising avenue to tackle both lung and RV maladaptive remodeling in PAH.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».