IL6 - ET1 signaling inhibits alveolar growth through FoxO1-dependent AT2 survival in mechanically ventilated newborn mice
Notice bibliographique
Résumé
Rational: Preterm infants with mechanical ventilation (MV) often evolve bronchopulmonary dysplasia (BPD), a neonatal chronic lung disease. Our group previously showed that lung inflammation of infants with BPD leads to a loss of alveolar epithelial type 2 (AT2) cells and thus of the alveolar epithelium. We now aimed to decipher the molecular mechanisms underlying MV-induced arrest of alveolar growth and to test new therapeutic strategies. Methods: (i) Five-day-old mice underwent MV for 8h: wildtype (WT), IL6-/-, and WT with anti IL6 antibody or endothelin-1 receptor inhibitors (ET-1R). (ii) Cell culture: pulmonary microvascular endothelial cells (PMVEC), MLE12, primary AT2 from WT and FoxO1ADA mice with constitutive active FoxO1. Results: (i) Transcriptomic profiling, gene expression and protein analyses of lungs after MV revealed activation of IL6-STAT3 signaling and increased Edn1 expression, which was associated with nuclear translocation of the anti-proliferative FoxO1 in AT2. IL6-/- and pharmacologic inhibition of IL6 and ET1-R protected against nuclear trapping of pFoxO1, loss of AT2, and arrest of alveolar formation after MV. (ii) Cell culture studies: cyclic elongation and ET1 increase Il6 mRNA in MLE-12; in contrast, IL-6 induces End1 in PMVEC and MLE-12. Moreover, IL6 reduces cell survival via nuclear pFoxO1. FoxO1 knockdown improved MLE-12 survival, whereas FoxO1 overexpression reversed this effect. Finally, AT2 from FoxO1ADA mice showed reduced survival. Conclusion: Pharmacologic inhibition of IL6 and ET-1R prevents FoxO1-mediated loss of AT2 after MV and thereby opens promising therapeutic avenues for preterm infants requiring MV and at risk for BPD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».