Updated Survival Follow-Up for Phase Ib Trial of the Histone Deacetylase Inhibitor Abexinostat With Pazopanib in Patients With Solid Tumor Malignancies
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE Histone deacetylase (HDAC) inhibition downregulates hypoxia-inducible factor-1α and modulates multiple metabolomic pathways relevant in cancer. Here we report a potential novel biomarker to predict exceptional responders (>3 years) in patients receiving HDAC and vascular endothelial growth factor (VEGF) inhibition. PATIENTS AND METHODS Patients with solid tumor malignancies were enrolled in this phase Ib trial of abexinostat (4/7 ×21 days) and pazopanib (28/28 days), with a dose expansion in renal cell carcinoma (RCC). Plasma was analyzed for metabolomics and peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) for VEGF and HDAC2 expression levels. RESULTS Fifty-one patients were enrolled: n = 36 patients in dose escalation and n = 15 in dose expansion. After the initial report in 2017, six patients had remained on study: four with RCC and one each with medullary thyroid and thymic neuroendocrine carcinoma. One patient with RCC remains on treatment for >11 years after progression on five systemic therapies. Overall, the median duration of therapy measured 5.6 (1-133) months. The median duration of therapy in exceptional responders measured 44.1 (39.8-133+) months. The median overall survival in patients with high PBMC HDAC2 expression versus low HDAC2 was 32.3 versus 9.2 months ( P = .004) for all patients and 43.3 versus 25.1 months for patients with RCC ( P = .09). Exceptional responders had lower kynurenine levels both pre- and post-treatment ( P = .002, P < .001, respectively). HDAC2 and kynurenine expression levels were inversely correlated ( P = .02). CONCLUSION Abexinostat added to pazopanib shows extended tolerability and long-term responses and survival. PBMC HDAC2 levels, the abexinostat target, are relevant predictors of response. In addition, metabolomic assessment points to kynurenine as a predictor for exceptional response to combined VEGF plus HDAC inhibition.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».