Liver SMN restoration rescues the Smn mouse model of spinal muscular atrophy
Notice bibliographique
Résumé
Background The liver is a key metabolic organ, acting as a hub to metabolically connect various tissues. Spinal muscular atrophy (SMA) is a neuromuscular disorder whereby patients have an increased susceptibility to developing dyslipidaemia and liver steatosis. It remains unknown whether fatty liver is due to an intrinsic or extrinsic impact of survival motor neuron (SMN) protein depletion. Methods Using an adeno-associated viral vector with a liver specific promoter (albumin), we restored SMN protein levels in the liver alone in Smn 2B/- mice, a model of SMA. Experiments assessed central and peripheral impacts using immunoblot, immunohistochemistry, and electron microscopy techniques. Findings We demonstrate that AAV9-albumin-SMN successfully expresses SMN protein in the liver with no detectable expression in the spinal cord or muscle in Smn 2B/- mice. Liver intrinsic rescue of SMN protein was sufficient to increase survival of Smn 2B/- mice. Fatty liver was ameliorated while key markers of liver function were also restored to normal levels. Certain peripheral pathologies were rescued including muscle size and pancreatic cell imbalance. Only a partial CNS recovery was seen using a liver therapeutic strategy alone. Interpretation The fatty liver phenotype is a direct impact of liver intrinsic SMN protein loss. Correction of SMN protein levels in liver is enough to restore some aspects of disease in SMA. We conclude that the liver is an important contributor to whole-body pathology in Smn 2B/- mice. Funding This work was funded by Muscular Dystrophy Association (USA) [grant number 963652 to R.K.]; the Canadian Institutes of Health Research [grant number PJT-186300 to R.K.].
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».