IMMU-65. TARGETING AXONAL GUIDANCE DEPENDENCIES IN GLIOBLASTOMA WITH ROBO1 CAR T CELLS
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Resistance to genotoxic therapies and subsequent disease recurrence are hallmarks of aggressive cancers, including glioblastoma (GBM). Here, we uncover functional drivers of post-treatment recurrent GBM using genome scale CRISPR-Cas9 screens accompanied by integrative genomic analysis. Using patient-matched pre- and post-treatment GBM models, our findings uncover large-scale reorganization of functional dependencies at tumor recurrence and implicate protein tyrosine phosphatases 4A2 (PTP4A2) as a novel driver of tumorigenicity in recurrent GBM. Small molecule inhibition and phospho-proteomic analyses reveal a novel PTP4A-ROBO1 signaling axis that modulates tumor invasion, self-renewal and proliferation in recurrent GBM. Since a pan-PTP4A targeting small molecule suffers from poor blood-brain-barrier penetrance, we engineered a novel second generation chimeric antigen receptor (CAR) targeting human ROBO1, a cell surface receptor enriched across GBM specimens. Not only do ROBO1 CAR T cells exhibit a potent and specific anti-tumor effect in vitro, a single dose of ROBO1 CAR T cells doubles median survival in a patient-derived xenograft (PDX) model of recurrent GBM. Expansion of ROBO1 CAR T cells to other invasive brain cancers leads to tumor eradication in ~50% of mice in PDX models of pediatric medulloblastoma and adult lung-to-brain metastases. Together, we provide insights into functional remodeling of GBM at recurrence and present a multi-targetable PTP4A-ROBO1 signaling axis with potential across multiple malignant brain tumors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».