DDDR-26. IDENTIFICATION OF MODULATORS OF IDH INHIBITOR SENSITIVITY IN<i>IDH</i>-MUTATED DIFFUSE GLIOMAS
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Driver mutations in IDH1 and IDH2 characterize a substantial proportion of lower-grade diffuse gliomas in adults. Mutated IDH molecules cause the accumulation of D-2-hydroxyglutarate (D-2-HG), which perturbs many cellular functions, including metabolism, epigenetic regulation, and the ability to differentiate. This is notably associated with DNA and histone hyper-methylation. Recently, the newly developed IDH inhibitor, vorasidenib, was shown to delay tumor progression and the need for additional treatment in the groundbreaking INDIGO clinical trial. Nevertheless, the responses to vorasidenib were variable between patients, and so far have been established only for less aggressive disease. In addition, it is unclear to what extent vorasidenib can cause tumor regression. This highlights the need to identify molecules and pathways that control IDH inhibitor sensitivity. Towards this goal, we generated a new mouse model that combines Idh1R132H and Trp53 loss-of-function, targeted to oligodendrocyte progenitors. All the mutant mice develop diffuse gliomas that recapitulate the cardinal features of the corresponding human disease. We established multiple cell lines from these tumors, which retained expression of mutant IDH. The cells robustly produced D-2-HG, which was concentration-dependently suppressed by vorasidenib. Accordingly, vorasidenib could lower DNA methylation, and induce the expression of mature glial cell markers. To identify determinants of vorasidenib sensitivity, we performed genome-wide loss-of-function CRISPR/Cas9 functional genomics screens. In those experiments, targeting genes associated with astrocyte differentiation or Notch signaling enhanced cell fitness in the presence of vorasidenib, consistent with the anticipated effects of the drug on inducing cell differentiation. Conversely, vorasidenib-treated cells were more sensitive to the loss of regulators of cell growth and metabolism, and of some epigenetic regulators. These studies point to strategies that may enhance the efficacy of IDH inhibitors for the treatment of IDH mutated gliomas.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».