Sex-dependent additive effects of dorzagliatin and incretin on insulin secretion in a novel mouse model of <i>GCK</i> -MODY
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Glucokinase (GK) catalyses the key regulatory step in glucose-stimulated insulin secretion. Correspondingly, hetero– and homozygous mutations in human GCK cause maturity-onset diabetes of the young (GCK-MODY) and permanent neonatal diabetes (PNDM), respectively. To explore the possible utility of glucokinase activators (GKA) and of glucagon–like receptor-1 (GLP-1) agonists in these diseases, we have developed a novel hypomorphic Gck allele in mice encoding an aberrantly spliced mRNA deleted for exons 2 and 3. In islets from homozygous knock-in (Gck KI/KI ) mice, GK immunoreactivity was reduced by >85%, and glucose-stimulated insulin secretion eliminated. Homozygous Gck KI/KI mice were smaller than wildtype littermates and displayed frank diabetes (fasting blood glucose >18 mmol/L; HbA1c ∼12%), ketosis and nephropathy. Heterozygous Gck KI/+ mice were glucose intolerant (HbA1c ∼5.5%). Abnormal glucose-stimulated Ca 2+ dynamics and beta cell-beta cell connectivity in Gck KI/+ islets were completely reversed by the recently-developed GKA, dorzagliatin, which was largely inactive in homozygous Gck KI/KI mouse islets. The GLP-1 receptor agonist exendin-4 improved glucose tolerance in male Gck KI/+ mice, an action potentiated by dorzagliatin, in male but not female mice. Sex-dependent additive effects of these agents were also observed on insulin secretion in vitro . Combined treatment with GKA and incretin may thus be useful in GCK -MODY or GCK -PNDM. Article Highlights a. Glucokinase deficiency can drive maturity-onset diabetes of the young (GCK-MODY; heterozygotes ) and permanent neonatal diabetes (GCK-PNDM; homozygotes ) b. We describe a hypomorphic Gck allele where aberrant splicing in islets lowers GK activity to by ∼85%. We use these mice to explore the effects of the glucokinase activator, dorzagliatin, and incretin on insulin secretion c. Whereas heterozygous mutant mice are mildly hyperglycemic, homozygotes have frank diabetes but survive to adulthood. Dorzagliatin potentiates the effects of GLP-1 receptor activation sex-dependently in heterozygotes d. Combined use of these drugs may be useful in some forms of GCK diabetes
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».