ANGI-03. GLIOMA STEM CELLS INDUCE VASECTASIA – A NON-ANGIOGENIC BRAIN TUMOUR NEOVASCULARIZATION PROCESS DRIVEN BY INTERCELLULAR EGFR TRANSFER THROUGH EXTRACELLULAR VESICLES
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Tumour neovascularization in glioblastoma (GBM) is abundant, abnormal and poorly understood, and it likely involves multiple co-existing mechnanisms with distinct modes of regulation. Since glioma stem cells (GSCs) engage in bidirectional interactions with the vasculature we dissected the resulting vascular responses elicited by either proneural (PN), or mesenchymal (MES) GSC subtypes established from patients isolates and able to drive progression of orthotopic intracranial xenografts in mice. We report here that while PN-GSCs elicited mostly angiogenesis-type vascular capillary growth processes, their MES-GSC counterparts elicited non-angiogenic growth of enlarged vessels (vasectesia), paradoxically associated with reduced blood vessel density. Vasectasia was dependent on the expression of oncogenic EGFR/EGFRvIII by MES-GSCs, and on the related kinase/signalling activity, as EGFR/EGFRvIII gene disruption and Dacomitinib treatment suppressed formation of large blood vessels in vivo and resulted in a preponderance of a small calliber (angiogenic) vasculature throughout xenografts. Notably, the analysis of spatial transcriptomes and single cell RNA sequencing revealed distinct molecular traits of endothelial cells asociated with vasectasia and angiogesis, the former enriched in Birc5, but depleted for angiogenic tip cell markers (Vegfr2, Apln). Mechnaistically, vasectasia was linked to the intercellular transfer of EGFR from MES-GSCs to endothelial cells resulting in ectopic activation of EGFR signalling in the endothelial cell bacground, both in vitro and in a model of in vivo blood vessel recruitment into implanted matrigel pellets. Simultaneous pharmacological blockade of both, angiogenesis (anti-VEGR2) and vasectasia (Dacomitinib) lead to a marked increase in survival of mice with aggressive GBM lesions initiated by MES-GSCs. We suggest that, vasectasia driven by intercellular transfer of oncogenic EGFR may represent a new, subtype-specific mechanism of GBM neovascularization, and a plausible target for agents aiming to modify vascular tumour microenvironment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».