TMET-34. PYROPTOSIS IS AN ACQUIRED VULNERABILITY OF BRAIN METASTASES
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Metastasis, the spread of cancer cells from one part of the body to another, is a leading cause of death among cancer patients. Three particularly dangerous forms of metastases are the spread of lung, skin, and breast cancers to the brain. On average survival time of all brain metastasis (BM) patients is around 4 months, which is accompanied by a failing and undefined standard of care. We have strived to bridge the gap between novel safe therapeutics and brain metastasis patients by discovering and targeting metabolic vulnerabilities in brain metastases. Here, we conducted comparative metabolomic screening in patient-derived BM lines versus normal brain cells to identify dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) as a cancer-selective targetable vulnerability. DHODH is an essential enzyme that is located within the inner membrane of the mitochondria which has a primary role in producing pyrimidine metabolites through the de novo uridine synthesis pathway and also contributes to the proper functioning of the electron transport chain. Through this, DHODH has been implicated in the essential functioning of energy metabolism, DNA and RNA synthesis, and most recently in the modulation of the immune system. In our studies we have elucidated the significant effect DHODH inhibitors and the induction of DHODH CRISPR knock-out has against the cell viability, sphere formation, and proliferation of patient derived BM samples in vitro and in vivo. Furthermore, through metabolomics we have discovered that following DHODH perturbation, there is a significant increase in a signaling lipid (D-ethryo-Dihydrosphingosine) that specifically inhibits Protein Kinase C (PKC) and initiates Gasdermin E (GSDME) mediated pyroptosis. By uncovering this mechanism we have discovered GSDME mediated pyroptosis is an aquired vulnerability of brain metastases. Overall, this study highlights the translational potential of DHODH inhibitors in BM and elucidates novel mechanistic underpinnings of nucleotide deprivation within the context of cell death.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».