Abstract 4140151: Network Analysis of Differentially Expressed Genes after Silencing Dynamin 2 in Pulmonary Arterial Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Rationale: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare cardiopulmonary disease that can cause right heart failure and even death. In PAH, excessive mitochondrial fission is responsible for the hyperproliferation of pulmonary artery smooth muscle cells (PASMC), which is incompletely mediated by the large GTPase dynamin-related protein 1 (Drp1). We hypothesize that another GTPase, Dynamin 2 (DNM2), elevated in PASMC of PAH patients, is responsible for the final stage of mitochondrial fission. Objectives: 1. Identify the differentially expressed gene (DEG) signature in PAH PASMC after silencing DNM2 using small interfering RNA (siRNA) by means of RNA sequencing (RNA-seq); 2. Identify the biological processes or pathways associated with these DEGs. Methods: Human PAH PASMCs (n=5 cell line) were transfected with control siRNA or siRNA targeting DNM2. 3’RNA-seq was used to create libraries which we sequenced on the Illumina Nextseq550. Bioinformatic analysis revealed DEGs which we placed into context using the STRING: protein query database and visualized using Cytoscape 3.10.2. Network functional enrichment analysis was performed using STRING. Results: Inhibiting DNM2 significantly reduced mitochondrial fission and slowed PAH PASMC proliferation. RNA-seq identified 156 DEGs (80 down-regulated, 56 up-regulated). The top 5 down-regulated DEGs were DNM2 , RGCC , TICAM1 , RASSF3 , MRPL39 and the top 5 up-regulated DEGs were ITIF1 , ARL6IP1 , POLR3G , CBX1 , CMPK2 . We tested the biologic relevance of RGCC which encodes the Regulator of Cell Cycle using siRNA and showed inhibition of cell proliferation in human PAH PASMC. Network analysis identified 152 edges amongst all DEGs. The largest subnetwork contains 77 nodes and 151 edges. PXDN , which encodes Peroxidasin, a heme-containing peroxidase that is secreted into the extracellular matrix, has the highest degree of connectivity (15 connections), the highest betweenness centrality (0.266), and the highest closeness centrality (0.441). Enrichment analysis found that the p53 signaling pathway and the cytokine signaling in the immune system are the top KEGG and Reactome pathways affected by siDNM2, respectively. Conclusions: DNM2 appears to be an important regulator of the increased mitochondrial fission in PAH. Silencing DNM2 not only inhibits fission but also slows cell proliferation, apparently by reducing the expression of RGCC. Silencing DNM2 in human PAH PASMC results in the disruption of 136 genes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».