Transfer RNA supplementation rescues HARS deficiency in a humanized yeast model of Charcot-Marie-Tooth disease
Notice bibliographique
Résumé
Aminoacyl-tRNA synthetases are indispensable enzymes in all cells, ensuring the correct pairing of amino acids to their cognate tRNAs to maintain translation fidelity. Autosomal dominant mutations V133F and Y330C in histidyl-tRNA synthetase (HARS) cause the genetic disorder Charcot-Marie-Tooth type 2W (CMT2W). Treatments are currently restricted to symptom relief, with no therapeutic available that targets the cause of disease. We previously found that histidine supplementation alleviated phenotypic defects in a humanized yeast model of CMT2W caused by HARS V155G and S356N that also unexpectedly exacerbated the phenotype of the two HARS mutants V133F and Y330C. Here, we show that V133F destabilizes recombinant HARS protein, which is rescued in the presence of tRNAHis. HARS V133F and Y330C cause mistranslation and cause changes to the proteome without activating the integrated stress response as validated by mass spectrometry and growth defects that persist with histidine supplementation. The growth defects and reduced translation fidelity caused by V133F and Y330C mutants were rescued by supplementation with human tRNAHis in a humanized yeast model. Our results demonstrate the feasibility of cognate tRNA as a therapeutic that rescues HARS deficiency and ameliorates toxic mistranslation generated by causative alleles for CMT.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».