Abstract 4136839: HBI-3000: Pharmacological Conversion of Atrial Fibrillation With Unique Defense Against Excessive QT Interval Prolongation
Notice bibliographique
Résumé
Background: HBI-3000 (Sulcardine sulfate) is a new antiarrhythmic drug (AAD) that inhibits multiple cardiac ion channels (INa-peak, INa-late, ICa,L and IKr (hERG)) with uniquely similar potencies. A major AAD limitation is malignant proarrhythmia due to excessive hERG-mediated delay in repolarization, manifested by QT prolongation with proportional J to T peak [JTp] prolongation. While sulcardine inhibits hERG, it also possesses an intrinsic protective mechanism, inhibiting inward INa-late and ICa,L early repolarization currents. In Phase 1 volunteers in sinus rhythm (SR) therapeutic levels of sulcardine not only reduced but reversed the lengthening of the rate-corrected JTp (JTpc), reducing the extent of hERG-related QT prolongation. We investigated this protective JTpc effect in atrial fibrillation (AF) patients at the anticipated clinical dose, and examined the relationships between plasma concentration, QT prolongation, and the JTPc reduction. Methods: Ten patients received 350 mg HBI-3000 IV over 30 min in a Phase 2 open-label study of patients with acute AF. Sulcardine plasma concentrations and ECG intervals (from 5-min summary ECGs) were obtained at baseline and several time points. Mean baseline-subtracted, heart rate-corrected QTcF (dQTcF) and JTp (dJTpc; Johannesen’s method) were calculated at each time point. AF patient data were compared to those of volunteers in SR. Results: In AF patients, dQTcF prolonged with a linear relationship to plasma concentration as expected (Fig 1A, blue). HBI-3000 IV produced a large linear reduction in JTpc contribution to the QT interval (Fig 1A, red). This is consistent with findings in SR (Fig 1B [350 mg dose] and 1C [360 mg dose]) and unique among AADs that inhibit IKr along with INa-late and/or ICa,L. Calculated dQTcF changes without the JTpc effect were greater than the observed dQTcF (Fig 1A, green) by 27%-76% at Cmax in the three studies. Conclusions: HBI-3000 (Sulcardine) exhibits dQTcF prolongation protection in both AF and SR due to a unique pattern of channel fluxes that shortens early repolarization. This shorter dJTp interval acts as a mechanism for effectively limiting excessive QT prolongation and reducing proarrhythmic risk. [Registration: NCT04680026]
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».