Abstract 4120743: MEK inhibition for recurring pulmonary valve stenosis in RASopathy patients
Notice bibliographique
Résumé
Backgound: The RASopathies are developmental syndromes resulting from variants in the RAS/mitogen-activated protein (MAPK) cascade. The vast majority of RASopathy-causing variants lead to a gain of function in RAS-MAPK signaling. This has motivated compassionate use of MEK inhibition (MEKi) for rare, but potentially lethal complications such as hypertrophic cardiomyopathy and lymphatic disease. However, the most recurrent cardiac complication in RASopathies is pulmonary valve stenosis (PVS). PVS may require balloon valvuloplasty (BV) and can recur over time. Research question: Can MEKi be successfully used for recurrent PVS in RASopathy-patients? Aim: To report compassionate use of MEKi (trametinib) in recurring RASopathy-associated PVS. Method: Retrospective, single-center study at CHU Sainte Justine, Montreal, from 2021 to 2024. Results: After informed parental consent for off-label compassionate use of trametinib, four patients with recurrence of severe PVS after balloon valvuloplasty (>= 80 mmHg) had a total of 5 treatment episodes. Three patients were female, and one patient was male. The following genotypes were represented: Case 1, RIT1 A77V; case 2, PTPN11 N308D; case 3, RIT1 F82V, del22q11dist; case 4, PTPN11 Q110G, dup Xp22.13 (VUS), dup 16p11.2. Initial BV was carried out between three weeks and 10 months of age. Recurrence of PVS was noted between 4 days and 6 months after BV. Peak gradients at recurrence measured 72 -96 mmHg, and decreased to 40 – 64 mmHg (Dp -10 to -40 mmHg) at one to three months after treatment. Treatment had to be stopped in three cases for cutaneous side effects, with a rapid second recurrence in one case, which again responded to MEKi. PVS residual gradients at latest follow-up ranged from 30 – 69 mmHg. In all four patients, repeat catheter intervention or surgery could be avoided. In three out of four RASopathy patients with severe recurrent PVS after initial BV, we observe mild or moderate residual PVS. The patient with residual severe PS also carries a del22q11.2dist, which renders her haploinsufficient for LZTR1, a potential disease/treatment modifier within the RAS-MAPK cascade. Conclusion: Our results potentially expand the indications for MEKi in selected cases of RASopathy-associated recurrence of PVS and suggest an alternative to surgery or repeat catheterization. However, this case series is limited by the lack of an adequate contemporaneous, genotyped control cohort and its retrospective nature.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».