Abstract 4144876: Genetic evaluation of metabolic signatures associated with lipid-lowering medications
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Human genetic studies have identified hundreds of risk loci for circulating lipoproteins, motivating the development of new lipid-lowering medications. Although these targets influence lipids and metabolites through unique mechanisms, the extent to which they exert shared pleiotropic effects on other effectors of atherosclerotic cardiovascular disease remains uncertain. This study explored the lipid subfraction, cytokine, and metabolic signatures associated with lipid-lowering targets using Mendelian Randomization (MR). Methods: The study focused on protein targets of novel lipid-lowering medications: PCSK9, APOB, LPA, LPL, and ANGPTL3. Instruments for PCSK9, LPL, and ANGPTL3 were derived from the UK Biobank Pharma Proteomics Project (54,219 participants), and for LPA and APOB from the Pan-UK Biobank (335,796 and 418,505 participants). These exposures were tested against outcomes including 40 cytokines (meta-analysis of 74,783 individuals), 249 lipid-subfraction measures (118,461 UK Biobank participants), and 1,400 metabolite measures (8,299 participants in the Canadian Longitudinal Study on Aging). Univariable MR was performed using the inverse-variance weighted (IVW) method to test associations. The Jaccard index quantified the similarity of effects of each target across these outcomes, focusing on significant results after adjusting for multiple testing (FDR q < 0.05). Results: The lipid-lowering targets were each significantly associated with between 1-17 cytokines, 184-220 lipid subfractions, and 307-396 metabolites (FDR q < 0.05). ANGPTL3 and PCSK9 showed the highest similarity of effects on lipid subfractions (Jaccard Index: 0.83, p < 0.001). LPA, APOB, and ANGPTL3 were the only targets with significant cytokine effects, with low similarity scores potentially suggesting their inflammatory signatures are unique. ANGPTL3 and LPA had the highest similarity of effects on metabolites (Jaccard Index: 0.19, p < 0.05). Conclusion: Our analyses indicate that lipid-lowering targets influence metabolic signatures through shared and unique mechanisms. Further exploration of how cytokine, lipid, and metabolic profiles are impacted may help in the development of more effective medications.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,005 | 0,011 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,008 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».