Abstract 4144814: A novel small molecule synthesized based on a snail hibernation model induces hibernation in mouse fibroblasts and perfused hearts
Notice bibliographique
Résumé
Animals during hibernation suffer no ischemic consequences from their very much decrease heart/respiration rates, otherwise incompatible with life, but humans lost the ability to hibernate (presumably when their ancestors gained independence from the weather) and are highly vulnerable to ischemia. In a snail hibernation model, we isolated a brain metabolite only present in the plasma and brain of hibernating snails, and we characterized it with HPLC/MS. We found it is an activator of PHLPP1, a critical phosphatase in the conserved AMPK/mTOR signaling networks implicated in hibernation and fuel sensing (O 2 , glucose, amino acids). We synthesized it chemically and named it Snail Neurometabolite Activator of PHLPP1 (SNAP). We hypothesized that SNAP may induce hibernation in snails as well as mouse cells and organs that normally do not exhibit hibernation. We utilized in vivo, in vitro and ex vivo models, using Alberta snails, mouse-derived fibroblasts and ischemia and reperfusion (IR) injury model with Langendorff-perfused mouse hearts, to assess the effects of SNAP on snail hibernation, as well as the fuel deprivation-induced stress resistance in mouse-derived cells and hearts. SNAP injections in snails induced reversible hibernation indistinguishable from physiologic. SNAP specifically dephosphorylates the PHLPP1 targets p-S6K and p-AKT (downstream of mTOR and AMPK respectively) in fibroblasts cultured in hypoxic and low-glucose conditions for 3 days, significantly suppressed O 2 consumption, apoptosis, and cell-cycle progression, but enhanced autophagy formation. Upon discontinuation of SNAP and return to normal culture conditions, the SNAP-treated cells had preserved metabolism and re-entered the cell cycle at much higher rates compared to the vehicle, suggesting protection from ischemia and reperfusion (IR) injury and entrance in a reversible hibernation-like state. Furthermore, SNAP conferred cardioprotective effects during IR injury by preserving LV pressure, max and min dp/dt and re-entering normal function much earlier at reperfusion compared to the vehicle. SNAP offers protection from IR injury, inducing a hibernation-like state in mice cells and hearts, with wide implications for heart attack/stroke, preservation of donated organs for transplantation or even ultra-long space travel.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».